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2015年1月20日美國總統奧巴馬在國情咨文演講中提出了“精確醫學(xué)（precisionmedicine）”計劃，這象征性地吹響了“精確醫學(xué)”時(shí)代開(kāi)啟的號角。然而，奧巴馬沒(méi)想到，腫瘤學(xué)領(lǐng)域早就有了“精確醫學(xué)”這個(gè)概念，“精確醫學(xué)”技術(shù)已經(jīng)實(shí)實(shí)在在地應用到了腫瘤患者的臨床治療中。

　　十分應景的是，2015年1月20日美國新澤西州立羅格斯大學(xué)癌癥研究所（RutgersCancerInstituteofNewJersey）的HowardL.Kaufman教授在A(yíng)SCO官方雜志JournalofClinicalOncology上發(fā)表了一篇社論，詳細的介紹了精確醫學(xué)在腫瘤治療方面的最新研究進(jìn)展。

　　過(guò)去十年里，癌癥患者治療方案的選擇范圍發(fā)生了巨大的變化。隨著(zhù)對腫瘤生長(cháng)和發(fā)展相關(guān)驅動(dòng)突變（drivermutation）的認識、加上這些特定突變靶向分子抑制劑研發(fā)工作的開(kāi)展，一個(gè)新的腫瘤治療領(lǐng)域隨之而生，亦稱(chēng)為“精確醫學(xué)”或“精確腫瘤學(xué)（precisiononcology）”。

　　“精確醫學(xué)”的理論基礎是不同患者的個(gè)體腫瘤有著(zhù)不同的基因突變集合（subsetsofgenomicmutations）。在此基礎上，才能基于患者的基因突變特征設計相應的靶向治療（targetedtherapy）策略，一個(gè)精確的、高度個(gè)性化的治療方案相應而生。

　　雖然“精確醫學(xué)”的治療前景十分喜人，但是目前仍有多個(gè)障礙極大地限制了“精確醫學(xué)”的臨床推廣。例如：

　?。?）無(wú)法及時(shí)收集和妥善保存患者的組織；

　?。?）缺乏成本效益的診斷測試（cost-effectivecompaniondiagnostictests）；

　?。?）生物信息學(xué)研究基礎設施建設的投放資金不足；

　?。?）臨床試驗中患者所面臨的問(wèn)題逐漸增多；

　?。?）行業(yè)間壁壘限制了聯(lián)合治療方案的實(shí)施；

　?。?）耐藥機制的研究工作進(jìn)展緩慢，尚無(wú)法有效判斷患者是否出現耐藥。

　　與靶向治療（targetedtherapy）相同，近年來(lái)腫瘤免疫治療（tumorimmunotherapy）的研究進(jìn)展也十分喜人，目前已經(jīng)衍生出多種免疫相關(guān)的腫瘤治療策略：

　?。?）T細胞節點(diǎn)抑制劑（T-cellcheckpointinhibitors）。例如，百時(shí)美施貴寶（Bristol-MyersSquibb）的ipilimumab[Yervoy]、程序性壞死抑制劑：默克（Merck）的pembrolizumab[Keytruda]和百時(shí)美施貴寶（Bristol-MyersSquibb）的nivolumab[Opdivo]；

　?。?）溶瘤病毒（oncolyticviruses）。例如，CellGenesys的GVAx、安進(jìn)（Amgen）的talimogenelaherparepvec[T-VEC]；

　?。?）嵌合抗原受體T細胞（chimericantigenreceptorTcells）。例如，美國國家癌癥研究所（NCI）和風(fēng)箏制藥（KitePharmaceuticals）聯(lián)合在研的CD19、賓夕法尼亞大學(xué)和諾華（Novartis）聯(lián)合在研的CTL019。

　　眾所周知，免疫療法有幾大特點(diǎn)：誘導產(chǎn)生持久的臨床反應；沒(méi)有典型的耐藥性；誘導產(chǎn)生自體免疫樣毒性。臨床腫瘤學(xué)家需要深入了解腫瘤靶向治療和腫瘤免疫治療的臨床應用現狀，只有這樣才能為癌癥患者提供高質(zhì)量的治療方案。

　　腫瘤免疫治療的理論基礎是免疫系統具有識別腫瘤相關(guān)抗原、調控機體攻擊腫瘤細胞（高度特異性的細胞溶解）的能力。這個(gè)生物過(guò)程十分復雜，目前仍處于研究之中。上世紀90年代，多個(gè)科研小組已經(jīng)發(fā)現了腫瘤抗原（tumorantigens），T淋巴細胞可以通過(guò)主要組織相容性復合體（majorhistocompatibilitycomplex，MHC）依賴(lài)性方式識別這些腫瘤抗原。

　　在某些情況下，抗原通常指病毒蛋白、突變的自體抗原（其中一些是驅動(dòng)致癌基因driveroncogenes）、去阻遏（derepressed）胚胎抗原、過(guò)表達的已分化或自體正常蛋白。為了更好地解釋腫瘤抗原如何啟動(dòng)免疫反應，Chen和Mellman最近提出了一種腫瘤-免疫循環(huán)（cancer-immunitycycle）的新概念。

　　在這個(gè)循環(huán)中，腫瘤細胞以多種途徑產(chǎn)生并釋放抗原，例如細胞內激酶，腫瘤細胞原發(fā)性壞死，放療、化療或靶向治療的機體反應。除了抗原外，在細胞應激、缺氧、營(yíng)養物質(zhì)枯竭和創(chuàng )傷的環(huán)境中，死亡的腫瘤細胞也可以釋放多種免疫原性的分子，亦稱(chēng)風(fēng)險相關(guān)分子模式（danger-associatedmolecularpatterns，DAMPs）。

　　這些分子可以與細胞表面或細胞內受體（例如toll樣受體）結合，從而觸發(fā)先天免疫反應（innateimmuneresponses）。此外，腫瘤微環(huán)境中的特異性抗原遞呈細胞（antigen-presentingcells，例如樹(shù)突細胞）可以吞噬死亡的腫瘤細胞和可溶性抗原。樹(shù)突細胞（dendriticcells）經(jīng)歷成熟化過(guò)程，然后遷移進(jìn)入二級淋巴器官。

　　在淋巴器官中，樹(shù)突細胞將加工過(guò)的腫瘤抗原以多肽的形式呈遞給不同類(lèi)型的主要組織相容性復合體（MHC），例如將腫瘤抗原呈遞給I類(lèi)MHC分子從而激活CD4+T細胞，將腫瘤抗原呈遞給II類(lèi)MHC分子從而激活輔助CD8+T細胞。

　　為了達到更好的區分效果，T細胞激活還設置了二級信號識別系統，一種由共刺激分子（costimulatorymolecule）介導的信號通路。在T細胞受體/配體結合的同時(shí)，樹(shù)突細胞表面的B7.1共刺激分子與T細胞表面的CD28結合，輔助調控T細胞的分化、增殖和細胞因子分泌過(guò)程，并抑制T細胞的凋亡。

　　在缺乏共刺激的情況下，受體/配體結合后T細胞沒(méi)有反應應答，這可能是保護機制，從而避免誘發(fā)自體反應性T細胞和自身免疫（autoimmunity）。一旦激活，T細胞可以循著(zhù)局部趨化因子的濃度梯度遷移到腫瘤微環(huán)境中。T細胞到達腫瘤細胞附近后，T細胞受體可以通過(guò)I型MHC-多肽復合物識別腫瘤細胞表面的同源抗原。

　　T細胞可以釋放細胞毒性因子（例如granzymeB顆粒酶B和perforins穿孔素），這些細胞毒性因子可以調控抗原-表達性腫瘤細胞的直接溶解，同時(shí)對毗鄰的無(wú)抗原-表達性腫瘤細胞產(chǎn)生旁觀(guān)者效應（bystandereffect）。有些腫瘤的微環(huán)境中存在大量的激活型效應淋巴細胞（effectorlymphocytes），這些腫瘤一般有較好的預后，而且對免疫治療有較好的治療響應，這些證據很好的驗證了上述觀(guān)點(diǎn)。

　　盡管存在腫瘤-免疫循環(huán)，但是已經(jīng)成形的腫瘤可能通過(guò)多種宿主、腫瘤和免疫機制逃脫宿主的免疫偵測（detection）和清除（eradication）。例如，腫瘤細胞可能不表達腫瘤抗原或MHC分子，腫瘤可能釋放具有抑制作用的可溶性因子（白細胞介素-10、轉化生長(cháng)因子β、血管內皮生長(cháng)因子）。

　　腫瘤細胞還可以表達抑制性的受體（例如Fas配體或程序性死亡配體1），這些受體可以抑制浸潤性T淋巴細胞的活性。此外，有研究報道腫瘤微環(huán)境會(huì )聚集大量的抑制性免疫細胞，例如調控性CD4+叉頭P3-陽(yáng)性T細胞（regulatoryCD4+forkheadboxP3-positiveTcells）、腫瘤相關(guān)巨噬細胞、髓樣抑制細胞（myeloid-derivedsuppressorcells），這些免疫細胞可以抑制激活型效應T細胞的活性。

　　腫瘤細胞以何種方式死亡可能決定了何種免疫反應會(huì )被激活。例如，腫瘤細胞凋亡（apoptosis）可能會(huì )誘發(fā)T細胞耐受（T-celltolerance），而腫瘤細胞壞死（necrosis）或焦亡（pyroptosis）、程序性細胞死亡可能會(huì )誘發(fā)激活型腫瘤特異性T細胞反應。

　　腫瘤免疫監視（immunosurveillance）的動(dòng)物模型研究表明，腫瘤和機體免疫系統在腫瘤進(jìn)展中的相互作用是動(dòng)態(tài)的，機體免疫系統可能以免疫編輯（immunoediting）的方式幫助腫瘤獲得免疫耐受能力（immuneresistance）。在小鼠免疫監視腫瘤模型中，腫瘤消除（elimination）可能取決于幾個(gè)因素，包括干擾素-gamma、穿孔素、Fas受體和Fas配體間相互作用、腫瘤壞死因子-相關(guān)細胞凋亡-誘導配體、自然殺傷細胞2-D和淋巴細胞隔室化（compartment）。

　　有科研人員認為腫瘤-免疫系統相互作用可能促進(jìn)了機體對腫瘤的免疫抑制，而上述研究結果恰巧證明了這種假說(shuō)。此外，上述結果同樣表明，在免疫治療中先天性免疫和適應性免疫是腫瘤消除所必需的。

　　有效的腫瘤免疫治療策略旨在促進(jìn)腫瘤-免疫循環(huán)，解除已成形腫瘤的免疫抑制作用。常見(jiàn)的免疫治療手段包括：細胞因子（可以促進(jìn)樹(shù)突細胞成熟和T細胞分化）、節點(diǎn)抑制劑（checkpointinhibitors）（可以預防T細胞無(wú)響應）、toll樣受體激動(dòng)劑、溶瘤病毒（oncolyticviruses）（可以誘導壞死腫瘤細胞死亡、釋放風(fēng)險相關(guān)分子模式（DAMPs）、激活系統性自體免疫）、原生T細胞和轉基因T細胞的過(guò)繼轉移（可以通過(guò)T細胞受體識別特異性腫瘤抗原）。

　　由于疫苗（vaccines）具有激活T細胞的能力，科研人員同樣對其進(jìn)行了深入研究。然而，疫苗并沒(méi)有顯著(zhù)的抗腫瘤活性，也許是因為疫苗無(wú)法抵抗腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制作用。

　　在與這篇社論同期發(fā)行的文章中，Le團隊開(kāi)展了一項隨機II期臨床試驗，他們以更合理的設計、更精確的方法對免疫治療進(jìn)行了優(yōu)化。他們評估環(huán)磷酰胺-腫瘤疫苗（GVAX）治療、以及環(huán)磷酰胺-腫瘤疫苗-重組李斯特菌聯(lián)合治療對胰腺癌患者的治療效果。

　　GVAX是一種滅活的粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（granulocyte-macrophagecolony-stimulatingfactor，GM-CSF）-編碼的同種異體腫瘤細胞疫苗。免疫治療聯(lián)合療法的具體細節是，環(huán)磷酰胺與腫瘤疫苗同時(shí)給藥，隨后注射大量活的重組李斯特菌（Listeriamonocytogenes），這種細菌可以表達間皮素（mesothelin），并將其釋放到抗原遞呈細胞的細胞質(zhì)中。

　　其中，61位患者接受環(huán)磷酰胺-腫瘤疫苗-重組李斯特菌聯(lián)合治療、29位患者接受環(huán)磷酰胺-腫瘤疫苗治療。兩組患者治療前后均沒(méi)有出現客觀(guān)緩解（objectiveresponses），但是聯(lián)合治療組的總體生存率顯著(zhù)升高（9.7月對4.6月，P=0.02）。這可能與間皮素-特異性CD8+T細胞反應的水平升高相關(guān)。

　　這項研究表明，即便是難以治療的晚期胰腺癌（pancreaticcancer）也會(huì )對腫瘤免疫治療產(chǎn)生治療響應。這項研究為了改善治療效果將多種治療方式聯(lián)合，例如使用環(huán)磷酰胺（pancreaticcancer）降低調節性T細胞水平、使用同種異體全細胞疫苗來(lái)激活初始T細胞反應、通過(guò)釋放GM-CSF促進(jìn)局部樹(shù)突細胞的聚集和成熟、使用細胞內細菌激活toll樣受體和先天性免疫、上調抗原遞呈細胞間皮素表達水平以啟動(dòng)抗原特異性T細胞反應。

　　盡管此項研究沒(méi)有出現客觀(guān)緩解，但是總體生存率的預定分析結果是喜人的。這就是免疫治療試驗的共同特征，即觀(guān)察不到客觀(guān)緩解或無(wú)進(jìn)展生存率（progression-freesurvival），其原因可能是治療反應的延遲動(dòng)力學(xué)（delayedkineticsintherapeuticresponse）。因此，在進(jìn)行新的臨床試驗設計時(shí)，最好將總體生存率或其他的終點(diǎn)結果作為指標評估腫瘤免疫治療的潛在療效。

　　另外，需要注意的一點(diǎn)是腫瘤免疫治療的耐受性很好。在免疫治療中最常見(jiàn)的3級或更高級別的不良反應僅限于發(fā)熱、淋巴細胞減少、疲勞和肝酶水平升高。這可能與免疫治療藥物中含有GM-CSF相關(guān)。

　　最近研究報道，與易普利姆瑪（ipilimumab，一種抗體）單藥治療相比，將易普利姆瑪與GM-CSF聯(lián)合給藥可以顯著(zhù)降低轉移性黑色素瘤患者治療中的不良反應發(fā)生率。因此，與化療不同（1+1<2），將多種免疫治療聯(lián)合使用可能具有更好的安全性（1+1>2）。

　　了解免疫系統如何調控腫瘤復發(fā)（regression）、藥物如何促進(jìn)腫瘤特異性免疫和解除腫瘤驅動(dòng)性免疫抑制，將有助我們設計新型的、有效的腫瘤免疫治療聯(lián)合方案。盡管這種理想化的治療方案十分激動(dòng)人心，但是在腫瘤免疫治療的應用潛力發(fā)揮和廣泛臨床推廣之前，還有幾個(gè)大難題需要解決。

　　考慮到臨床試驗的結果，應該增加在免疫治療基礎和轉化研究領(lǐng)域的科研經(jīng)費。此外，臨床前動(dòng)物模型作為設計聯(lián)合治療方案和開(kāi)發(fā)臨床診斷手段的哨兵，可以借助動(dòng)物模型評估不同類(lèi)型和不同數量浸潤性免疫細胞、可溶性因子、宿主免疫調控基因對腫瘤進(jìn)展的影響。

　　鑒于腫瘤免疫治療聯(lián)合方案在臨床試驗中令人信服的治療效果，亟須工業(yè)、學(xué)術(shù)界和政府監管機構開(kāi)展更好的協(xié)作，以便加速新型免疫治療聯(lián)合方案的研究進(jìn)度。精確免疫學(xué)（precisionimmunology）已經(jīng)具有了尋找腫瘤患者個(gè)體間腫瘤-免疫循環(huán)缺陷的潛力。這項技術(shù)一旦獲得驗證并實(shí)現標準化，完全可以將其作為治療決策制定的臨床依據，從而有效改善癌癥患者的治療結果。