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對器官移植稍有了解的人肯定會(huì )知道一個(gè)叫做"免疫排斥"的現象。它是指供體的器官在移植給受體之后會(huì )受到受體本身的免疫細胞的攻擊，從而無(wú)法保證其正常的生理功能。其根本原因是免疫系統天生對"異源"的物質(zhì)具有識別與攻擊的特性，而且在正常狀態(tài)下這一功能具有十分重要的生理意義。在臨床上，醫生們經(jīng)常會(huì )建議需要器官移植的患者在選擇器官來(lái)源時(shí)要以配型相同為標準，而且在移植手術(shù)之后也需要注射免疫活性抑制劑來(lái)降低器官被攻擊的風(fēng)險。腫瘤則是截然相反的一種現象：對于每個(gè)患者來(lái)說(shuō)，腫瘤與體內的正常細胞都是"同源"的，而卻是我們希望去除的"部分"。

　　如果我們將腫瘤看做一類(lèi)器官的話(huà)，我們希望腫瘤也能像器官移植那樣發(fā)生免疫排斥的現象。搞清楚免疫排斥的機理并將其應用于腫瘤治療是一個(gè)非常有創(chuàng )造性的想法。

　　最近，來(lái)自斯坦福大學(xué)醫學(xué)院的EdgarG.Engleman課題組在《自然》雜志發(fā)表了他們這方面的工作進(jìn)展。

　　首先，作者們希望了解腫瘤是否會(huì )產(chǎn)生"免疫排斥"的現象。他們選取了兩株不同來(lái)源的腫瘤細胞系：B16（一種黑色素瘤細胞）與LMP（肝臟轉移性胰腺癌細胞）。其中B16是來(lái)源于B6小鼠，而LMP來(lái)源于129S1小鼠。作者分別將體外培養的兩株癌細胞系打入不同的小鼠體內觀(guān)察其增殖情況。結果顯示：B16在其同源宿主B6小鼠中發(fā)生穩定的增殖，而在129S1小鼠中則受到了排斥，反過(guò)來(lái)，LMP在129S1小鼠中穩定增殖，而在B6小鼠中受到了排斥。

　　進(jìn)一步，作者利用中和抗體人為地將不同類(lèi)型的免疫細胞進(jìn)行清除。結果顯示CD4+T細胞與CD8+T細胞的缺失能夠阻斷"移植排斥"現象的發(fā)生。

　　通過(guò)腫瘤組織的細胞特征分析，作者發(fā)現T細胞的增殖一般在腫瘤接種后一周發(fā)生。另外，在異源的宿主體內，作者發(fā)現腫瘤組織中成熟的DC水平相對較高。對于DC的分析，作者發(fā)現異源宿主體內的DC能夠吞噬更多的腫瘤特異性抗原分子。然而，純體外的DC與異源宿主腫瘤細胞共培養實(shí)驗并不能看到此現象，這一結果說(shuō)明除了DC之外還有別的因素影響了抗原的吞噬。

　　另外，作者發(fā)現在腫瘤接種后24小時(shí)，異源宿主體內有大量的IgM與IgG與腫瘤特異性結合，這一現象在同源接種的對照組中沒(méi)有看到。進(jìn)一步，作者將小鼠的B細胞進(jìn)行清除以去除抗體的影響，這一處理使得腫瘤惡化程度加快，"移植排斥"現象受到阻滯甚至被完全阻斷。除此之外，作者將異源的腫瘤抗體（IgG或IgM）注入同源接種的小鼠體內也會(huì )看到免疫排斥現象的發(fā)生，這些結果說(shuō)明了異源的抗體能夠促進(jìn)腫瘤的免疫排斥。

　　那么異源的抗體對于DC吞噬腫瘤特異性抗原又有什么影響呢？作者人為將腫瘤細胞裂解后的組分與同源或異源的抗體進(jìn)行共孵育，形成免疫復合體，之后再將此免疫復合體加入到BMDC中。實(shí)驗結果顯示，之后異源的抗體形成的免疫復合體能夠促進(jìn)DC的成熟以及對腫瘤抗原物質(zhì)的吞噬。另外，作者還發(fā)現這種方法刺激后的DC能夠進(jìn)一步刺激T細胞的增殖，證明了這一作用的生理功能。

　　為了證明異源的抗體免疫復合體能否促進(jìn)同源的腫瘤小鼠體內產(chǎn)生"免疫排斥"效應。作者首相將不同的腫瘤對不同的小鼠進(jìn)行同源接種。（B16接種到B6體內，LMP接種到129s1體內，這種接種方式不會(huì )引起免疫排斥）。之后將接種后的腫瘤取出在體外制作免疫復合體，之后再將這一復合體交叉打入原先的小鼠體內（多重的排列組合）。結果顯示，異源的免疫復合體能夠充分阻止腫瘤的復發(fā)，而同源的免疫復合體則沒(méi)有這一功能。

　　盡管以上的實(shí)驗結果很充分，但對于自發(fā)產(chǎn)生的腫瘤，注射異源抗體進(jìn)行治療的作用微乎其微。為了解釋這一矛盾，作者將腫瘤組織特異性的DC（TADC）取出進(jìn)行分析。與BMDC不同，異源的抗體免疫復合體并不能激活TADC，而且將處理過(guò)的TADC注入小鼠體內也不能抑制腫瘤的復發(fā)。生化水平的檢測發(fā)現，與BMDC不同，TADC在接受異源抗體復合物的刺激后并沒(méi)有發(fā)生p38MAPK，ERK1/2以及JNK的磷酸化。然而，之后作者在對TADC進(jìn)行免疫復合體刺激的同時(shí)加入了額外的刺激（Poly(I：C)，TNFa+CD40L或IFN-gamma+CD40L）。這些額外的刺激能夠促進(jìn)小鼠TADC的活化。體內的實(shí)驗也證明了免疫復合物的刺激加上額外刺激能夠徹底清除腫瘤。進(jìn)一步的分析，作者發(fā)現在這一體內的刺激過(guò)程中，TADC得到了充分的活化。

　　那么同源與異源的抗體區別到底在哪呢？作者通過(guò)共價(jià)連接的方式將同源的抗體結合在腫瘤細胞表面，發(fā)現人為結合了腫瘤細胞的通源抗體產(chǎn)生了與異源抗體相似的免疫活性。這一結果說(shuō)明異源抗體活性的本質(zhì)是其與腫瘤細胞特異性的結合能力。

　　之后作者通過(guò)體內實(shí)驗證明了在自發(fā)腫瘤小鼠中利用抗原特異性的異源抗體外加額外的免疫刺激劑能夠促進(jìn)腫瘤的免疫排斥。