PNAS：抗癌藥物分子可能會(huì )誘導癌細胞侵略性增加
盡管個(gè)性化醫療已經(jīng)初現曙光，大多數的分子療法都沒(méi)有取得很好的效果。在癌癥領(lǐng)域，癌細胞的抗藥性始終很難解決。有的理論認為這些癌細胞能主動(dòng)地重編程自己的信號通路（網(wǎng)絡(luò )），來(lái)減輕抗癌藥物帶來(lái)的壓力，并且在這個(gè)過(guò)程中會(huì )獲得更加惡性的特征，比如侵略性增強。由美國費城威斯塔研究所領(lǐng)銜的一個(gè)聯(lián)合課題組發(fā)現，一種針對PI3K（磷脂酰肌醇(-3)激酶）的抑制劑，能夠誘導癌細胞的轉錄和信號通路被重編程。
PI3K是一種通用的癌細胞驅動(dòng)因子，它連接著(zhù)生長(cháng)因子信號和下游的很多信號通路，比如細胞增殖、細胞代謝和細胞存活等。幾乎在人類(lèi)的每一種癌細胞中，PI3K都可以作為一個(gè)抗癌藥物的關(guān)鍵靶點(diǎn)。針對PI3K的幾種抑制劑已經(jīng)被開(kāi)發(fā)出來(lái)了，而且有些已經(jīng)通過(guò)了臨床測試。然而，不少患者并沒(méi)有獲得預期的療效，而且為抗藥性所困擾。很有可能癌細胞能夠適應PI3K抑制劑，形成了新的信號通路。
來(lái)自美國費城的這個(gè)聯(lián)合課題組就發(fā)現，一種針對PI3K的抑制劑，能夠誘導癌細胞產(chǎn)生新的適應策略。這種抑制劑能夠引起癌細胞整體的信號通路改變，能夠激活生長(cháng)因子受體，磷酸化Akt家族蛋白，以及磷酸化哺乳動(dòng)物中雷帕霉素的靶標（mTOR）。進(jìn)而導致癌細胞的移動(dòng)性和侵略性增強。這個(gè)過(guò)程涉及到線(xiàn)粒體的重新分布到皮質(zhì)細胞骨架，進(jìn)而引起ATP能量的重新分布。這種皮質(zhì)細胞骨架與細胞膜的動(dòng)態(tài)變化相關(guān)，而且能夠反轉局部粘連復合體，使得癌細胞的隨機移動(dòng)性增強。通過(guò)阻斷這些氧化磷酸化磷酸化過(guò)程，研究者們觀(guān)察到了線(xiàn)粒體轉移的減少，癌細胞移動(dòng)性降低，以及癌細胞侵略性的減弱。
因此，針對PI3K的抑制劑能夠引起線(xiàn)粒體的時(shí)空分布變化。正是癌細胞自身針對外界壓力的不斷適應，主動(dòng)調節線(xiàn)粒體的分布，為癌細胞提供了能量，增加了細胞的移動(dòng)性和侵略性，進(jìn)而對于抗癌藥物產(chǎn)生了很大的適應性和耐藥性。這個(gè)研究提供了癌細胞耐藥性的一種分子機理，處于耐藥性通路上的線(xiàn)粒體轉移機制，從而可能會(huì )成為一種潛在的抗癌藥物靶點(diǎn)。通過(guò)輔助原來(lái)的抗癌藥物和新的針對線(xiàn)粒體的新藥物，或許能夠起到更好的抗癌效果。
