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嵌合抗原受體T細胞技術(shù)（CART）以及T細胞受體（TCR）嵌合型T細胞（TCR-T）作為當前過(guò)繼性細胞回輸治療ACT技術(shù)兩大最新的免疫細胞技術(shù)，因其能夠表達特異性受體靶向識別特異性的細胞如腫瘤細胞，受到廣泛的關(guān)注和研究，從最開(kāi)始的基礎免疫研究轉變?yōu)榕R床應用?；诤铣缮飳W(xué)，免疫學(xué)，遺傳改造技術(shù)，使得合成改造的特異性功能加強版的T細胞成為可能。CD19抗原特異性CAR-T 細胞用于治療B細胞白血病和淋巴瘤臨床試驗中，顯示出持續的疾病緩解效果。由于CAR-T/TCR-T技術(shù)的優(yōu)越表現，以及廣闊的應用前景，從而使其進(jìn)入了當前激烈的制藥行業(yè)競技舞臺中與傳統的制藥業(yè)一較高低。該篇綜述文章，探討了當前過(guò)繼性細胞治療特別是CAR-T/TCR-T技術(shù)當前所面l臨的一些機遇和挑戰.本文2015年7月20日發(fā)表于The Journal of Immunology。

應用前景

1.HIV-1感染或其他長(cháng)期慢性感染性疾病。有案例顯示CAR-T細胞能夠存活于HIV-1感染的艾滋病患者體內。近期也有研究發(fā)現，靶向的CD8+ CTL 細胞能夠清除HIV-1感染的人源化小鼠體內的病毒池。提示通過(guò)基因改造的T細胞有可能用于治療HIV-1感染或者其他慢性感染。

2.改造調節性Tregs細胞用于治療自身免疫性疾病。通過(guò)調節或控制Tregs細胞，如過(guò)繼回輸Tregs細胞，降低一些免疫副反應，如自身性免疫疾病，器官移植排斥反應。如利用CAR技術(shù)靶向髓磷脂堿性蛋白修飾的的小鼠Tregs細胞，能夠降低腦組織部位的炎癥反應，減輕自身免疫性腦炎。同樣的技術(shù)還有望用于治療結腸炎，或胰腺炎。

3,。CAR技術(shù)的優(yōu)化。CAR技術(shù)在過(guò)去二十年的發(fā)展中，從一代的MHC-I限制性CAR-T到二代的表達CD28或4-1BB信號區抗原，而最新的研究比較發(fā)現，基因CD28信號肽的CAR-T細胞加快了T細胞的消耗枯竭，而基于4-1BB信號肽抗原的CAR-T細胞能夠降低T細胞的消耗，因此進(jìn)一步優(yōu)化CAR技術(shù)，延長(cháng)CAR-T細胞在體內的作用時(shí)間

存在的問(wèn)題

過(guò)繼性細胞治療在顯示出臨床有效性的同時(shí)，也表現出一些臨床副作用，如何控制這些不良反應，也是過(guò)繼性細胞治療所面臨的挑戰

1.細胞因子風(fēng)暴。這是CAR-T 技術(shù)在臨床應用中一個(gè)最主要的不良反應，由于T細胞的大量增殖引起的細胞因子釋放，引起機體出現發(fā)熱或發(fā)燒，肌痛，低血壓，呼吸衰竭等癥狀。而針對CAR-T 細胞回輸引起的細胞因子風(fēng)暴，臨床上利用IL-6受體拮抗藥物tocilizumab能夠緩解，同時(shí)又研究小組也觀(guān)察到細胞因子風(fēng)暴也與疾病進(jìn)展程度或者腫瘤負荷有相關(guān)性，在高疾病負荷的患者體內，有較高的細胞因子釋放。因此提示針對疾病進(jìn)展早起，CAR-T的細胞因子風(fēng)暴的風(fēng)險會(huì )減低。

2.靶向細胞毒性。由于CAR-T抗原的靶向性非常強，無(wú)法區分表達相應抗原的腫瘤細胞和正常細胞，因此針對表達相應抗原的腫瘤細胞和正常細胞，都具有攻擊性。如針對CD19的CAR-T細胞治療，導致B細胞發(fā)育不良，靶向Her-2的CAR-T細胞治療以及靶向MAGE-A3的TCR-T，都能導致腫瘤部位以往的其他組織或器官遭受攻擊，如心肺系統毒性。因此選擇合適的腫瘤特異性抗原合成的CAR-T，在攻擊腫瘤細胞的同時(shí)，能夠區分正常細胞免受攻擊。

3.神經(jīng)系統毒性。幾個(gè)研究組在用CAR-T治療白血病的過(guò)程中，觀(guān)察到少部分患者出現神經(jīng)錯亂，語(yǔ)言障礙，癲癇等神經(jīng)系統不良反應。

4.其他細胞毒性。如有引起機體自免疫性疾病的風(fēng)險。

面臨的挑戰

1.細胞產(chǎn)品的組成。過(guò)繼性回輸的T細胞，如CTLs一般都有成熟的細胞毒性功能，但缺乏復制的能力，并且在回輸的患者存留的時(shí)間也有限。而通過(guò)混合CD4+和CD+8，共回輸有利于CD+8細胞的功能的維持和存留時(shí)間的延續。而在實(shí)際培育過(guò)程中，CD4+和CD+8的培育條件是不同的，需要不同的刺激信號途徑。另外一個(gè)重要的因素，Tregs細胞由于其在腫瘤中的免疫負調節機制，因此需要再回輸的細胞產(chǎn)品中，分離出這類(lèi)不利于腫瘤治療的Tregs細胞。然而，在實(shí)際的操作過(guò)程中，分離和篩選細胞產(chǎn)生的相關(guān)費用較高，如何降低費用是臨床應用中的一個(gè)挑戰

2.研究顯示，中央記憶細胞和幼稚T細胞是最適合的細胞階段，然而對于老年患者幼稚T細胞數量不足的情況下，或者由于疾病進(jìn)展或放化療的作用下，體內預存T細胞不足的情況，T細胞無(wú)法增值到一定量，直接影響到最終的CAR-T治療效果。針對此類(lèi)患者，如何擴增出足夠量的T細胞。

3.對于不同的腫瘤，是否有統一的最佳的細胞產(chǎn)品和回輸劑量？靶向CD19的CAR-T用于B淋巴瘤的成功能否復制到其他實(shí)體瘤中？

4.最佳細胞亞群的刺激

5.是否需要為CAR-T細胞設置自殺裝置？由于存在大量的無(wú)法確定的臨床不良反應，為了控制因過(guò)繼T細胞回輸引起的不良反應，或非靶向細胞毒性，是否需要在CAR-T細胞中添加誘導凋亡受體？