提前預測PD-1抗體治療效果初探！
來(lái)源：廣州市金航生物科技有限公司
PD-1抗體對各種癌癥的效果是很好的，但不是所有患者都會(huì )對PD-1有響應。 目前來(lái)看，惡性黑色素瘤患者中的30%-40%可以從PD-1抗體治療中獲益，非小細胞肺癌的響應比例大概是20%，肝癌的初步數據也是20%，腎細胞癌的大概是20%到30%。如果能夠提前預測它的效果，對患者來(lái)說(shuō)絕對是大功一件，既能避免在PD-1抗體上浪費時(shí)間，又能避免不必要的經(jīng)濟損失。下面來(lái)介紹一下這篇發(fā)在權威期刊Nature上的文章，看看加利福尼亞大學(xué)洛杉磯分校的科學(xué)家們是怎么做到的。
設 計
從2011年12月到2013年10月招募46名惡性黑色素瘤的患者，使用MERK的PD-1抗體Keytruda進(jìn)行治療。他們會(huì )對比患者在使用PD-1抗體前后的腫瘤樣本，通過(guò)分析治療前后腫瘤樣本的指標，再和患者的治療效果(有效還是無(wú)效)整合起來(lái)，就能得到跟效果相關(guān)的指標。接著(zhù)，他們通過(guò)數學(xué)模型預測PD-1的效果。最后，再根據這個(gè)模型預測了在法國治療的15名患者的效果，然后跟真實(shí)的治療效果比較，結果發(fā)現預測的準確率很高。
尋找預測指標
根據臨床結果，把46名患者分成兩組，一組是有效的患者，一組是無(wú)效的患者，然后通過(guò)免疫組化、免疫熒光和測序來(lái)檢測兩組患者的CD8和CD4 T細胞數量、PD-1和PD-L1表達的情況以及T細胞的TCR多樣性，包括使用PD-1抗體治療前和治療后的變化。然后就得到了下面的結果：
a和c圖是統計的PD-1治療有效的患者結果，有效的患者大部分都能看到CD8 T細胞數量隨著(zhù)治療時(shí)間的延長(cháng)在增加;而對于PD-1治療無(wú)效的患者，幾乎看不到CD8 T細胞的增加。也就是說(shuō)在使用PD-1抗體治療之后，腫瘤中和腫瘤邊緣CD8 T細胞的增加和治療有效有相關(guān)性。這個(gè)圖其實(shí)是在給大家展示一些治療有效和治療無(wú)效的患者的CD8 T細胞的數量變化，對于我們理解PD-1有效的原因有幫助，但是，并不能幫助我們在治療前預測效果，因為治療前，我們是不可能拿到CD8 T細胞的數量動(dòng)態(tài)的。所以，對于預測效果，更重要的是找到有效的患者和無(wú)效的患者在治療前的樣本中這些指標的差異。下圖就是說(shuō)明的這個(gè)關(guān)系：
這些數據說(shuō)明
在腫瘤中和腫瘤邊緣，對PD-1治療有效的患者會(huì )有更多的CD8 T細胞、PD-1和PD-L1陽(yáng)性的細胞;CD4 T細胞在不同患者中沒(méi)有差異。另外，他們還檢測了有效的患者和無(wú)效的患者在治療前這些T細胞中TCR的多樣性差異，發(fā)現有效的患者TCR的b鏈比較少，但是具有同一個(gè)b鏈的T細胞比較多，反應了患者有針對腫瘤的特異性免疫存在。
所以，現在找到了跟治療效果相關(guān)的指標：CD8 T細胞數量，PD-1表達，PD-L1表達，TCR多樣性。
實(shí)戰預測
根據這些相關(guān)的指標，然后利用數學(xué)建模就可以找到一個(gè)跟PD-1有效最相關(guān)的指標，通過(guò)計算他們發(fā)現：腫瘤邊緣CD8 T細胞的密度是和治療效果最相關(guān)的指標，接下來(lái)是腫瘤中CD8 T細胞的密度、腫瘤中和腫瘤邊緣的PD-1陽(yáng)性細胞密度、腫瘤中PD-L1的密度。找到最相關(guān)的指標之后，他們就利用這個(gè)結果預測患者的效果了。
預測結果
他們取到了在法國進(jìn)行PD-1治療的15名惡黑患者治療前的腫瘤樣本，檢測了腫瘤邊緣的CD8 T細胞密度，根據模型進(jìn)行預測。他們預測15名患者中：11位有效果，4位沒(méi)有效果。實(shí)際的結果是：9位有效果，1位穩定，5位進(jìn)展。他們成功地預測了9位有效的患者和4位進(jìn)展的患者，一位他們預測是有效的結果穩定，另一位他們預測是有效結果進(jìn)展了。下圖具體展示了預測的結果和實(shí)際的結果：
我們相信以后肯定會(huì )有更多的預測指標出來(lái)，就像今年ASCO爆料的對于腸癌的患者檢測MMR這個(gè)指標，意義重大。當然，這只是一個(gè)小規模的結果預測，是否適合國內的患者需要檢測，是否適合別的癌種也需要檢測，希望國內相關(guān)的研究能夠盡快跟上步伐，造?；颊?。
參考文獻
Tumeh PC,etal. PD-1 blockade induces responses by inhibiting adaptive immune resistance. Nature. 2014; 515:568-571
