CAR-T在實(shí)體瘤中的療效一直不佳，但是像肺癌、胃癌、肝癌、直腸癌、乳腺癌等這些高發(fā)病率的實(shí)體瘤難道就不準備開(kāi)發(fā)CAR-T療法了？NO！NO！NO！ 轉化醫學(xué)網(wǎng)在由中科院生物物理所，中國醫藥城和上海宇研生物技術(shù)公司最近聯(lián)合主辦的上海國際精準醫學(xué)高峰論壇上采訪(fǎng)了免疫界的大佬Jonathan Sprent教授，看看他是怎么解析的。
轉化醫學(xué)網(wǎng)：Sprent 教授您好！您在免疫學(xué)方面有很高的造詣，也是免疫界最高榮譽(yù)獎的獲得者。給我們簡(jiǎn)單介紹下您現在的主要研究方向是什么？
Sprent教授：我的研究領(lǐng)域主要是圍繞T細胞生物學(xué)，包括T細胞的發(fā)育、成熟、分化以及T細胞在B細胞產(chǎn)生抗體時(shí)的作用，抗原遞呈細胞的研究和細胞因子的研究等?，F在的主要研究方向是“怎樣來(lái)增強免疫反應從而殺傷腫瘤細胞”。免疫學(xué)研究在不斷的進(jìn)步，現在我們可以通過(guò)增強自身的免疫細胞來(lái)殺傷腫瘤細胞，但并不是對所有的腫瘤細胞都是有效的。免疫療法對血液癌、黑色素瘤、肺癌的療效還不錯，但是對消化系統疾病如腸癌的作用效果不好。所以現在的重點(diǎn)就落在如何采取有效的措施來(lái)增強免疫反應，從而消滅癌細胞。
轉化醫學(xué)網(wǎng)：基礎免疫學(xué)的哪些關(guān)鍵成果為免疫細胞治療的臨床實(shí)踐提供科學(xué)支撐？
Sprent教授：免疫系統一般是針對外來(lái)的抗原，就像我們的機體里存在那樣一些“閘”來(lái)控制或阻止過(guò)度的免疫反應（目的是保護我們的機體不受損害）?，F在基礎研究中采取了一些措施，可以將這些“閘”打開(kāi)，來(lái)增強免疫反應。在這種情況下對惡性腫瘤細胞是有效的，對其他的腫瘤細胞作用效果不大。
轉化醫學(xué)網(wǎng)：免疫細胞治療的臨床試驗不斷有喜訊傳出，那么這些成功是個(gè)例還是具有普遍意義？
Sprent教授：現在的研究顯示，CAR-T由于本身的“特性”，對血液瘤（liquid tumor）有效，對實(shí)體瘤（solid tumor）效果不佳。在全球最大的臨床研究注冊網(wǎng)站Clinicaltrials.gov上面進(jìn)行檢索，可以看到目前全球對CAR-T在血液瘤的臨床試驗比重遠大于對實(shí)體瘤的臨床研究。
在實(shí)體瘤方面，CAR-T療法對黑色素瘤和肺癌等的作用效果還是比較好的?，F在已經(jīng)有一些公司和科研機構開(kāi)始通過(guò)“改裝”的CAR-T的方法來(lái)突破對實(shí)體瘤的限制條件。我個(gè)人覺(jué)得要攻克實(shí)體瘤，CAR-T要進(jìn)行這幾方面的“改裝”：一方面，跟其他療法聯(lián)合使用，先將實(shí)體瘤微環(huán)境的“閥門(mén)”打開(kāi)，這樣方便CAR-T的進(jìn)入；另一方，與細胞間素、抗體類(lèi)藥物等聯(lián)合使用，來(lái)治療難治性腫瘤。相關(guān)研究表明通過(guò)基因修飾使CAR-T共表達一些關(guān)鍵的細胞因子，例如IL-12，對免疫細胞克服實(shí)體瘤微環(huán)境的抑制有一定的作用。
轉化醫學(xué)網(wǎng)：免疫細胞治療實(shí)踐中存在哪些瓶頸？如何突破？
Sprent教授：我覺(jué)得最重要的一點(diǎn)是抗原！免疫細胞不論是B細胞還是T細胞，抗原都占著(zhù)主導地位。每種腫瘤細胞的抗原是不一樣的，同時(shí)抗原因為個(gè)體的差異也有所不同，這也就需要我們找到特異性的抗原，只在腫瘤中表達，而在其他的正常細胞中不表達。如果找不到腫瘤特異性的抗原，那么可以找尋其他的方法，比如溶瘤病毒載體、痘病毒載體來(lái)進(jìn)行CAR-T的改良；也可以結合溶瘤病毒+PD1/L1、CTLA4等形成腫瘤的“雞尾酒”療法進(jìn)行攻克。
轉化醫學(xué)網(wǎng)：現在CAR-T/TCR-T免疫療法一直被科學(xué)界所看好，您怎么看？您預測最快什么時(shí)候有產(chǎn)品上市？
Sprent教授：CAR-T/TCR-T療法之于傳統療法確實(shí)體現了很多優(yōu)勢，讓病人少受病痛的折磨。不過(guò)這兩種方法現在還存在一些問(wèn)題，比如：細胞因子風(fēng)暴、如何達到CAR-T的體內存續、如何克服CAR-T的細胞浸潤障礙、如何克服免疫抑制障礙以及如何減少毒副作用和脫靶效應等問(wèn)題，所以也只能說(shuō)可以有效的緩解腫瘤病人的病情，能否完全治愈現在還不好判斷。我們相信隨著(zhù)科技的發(fā)展以及醫療大數據的共享，以后還會(huì )找到治療癌癥更有效的方法和手段。
因為我不是做臨床研究的，所以不好猜測大概哪年有CAR-T/TCR-T的產(chǎn)品上市。不過(guò)隨著(zhù)諾華宣布CTL019在2期r/r ALL臨床試驗中獲得93%的完全應答率，大大鼓舞了人心，所以有人推測在2018年可能就有新產(chǎn)品上市了。因為美國對免疫療法有著(zhù)系統的臨床研究，并且FDA對其按照生物制藥和基因治療的相關(guān)規定進(jìn)行監管，總的來(lái)說(shuō)監管力度和質(zhì)量控制都很?chē)栏?，所以首先上市的應該是美國?
