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一度火熱的腫瘤免疫治療受“魏則西事件”的影響被迅速降溫。針對這一狀況，筆者將客觀(guān)介紹腫瘤免疫治療的發(fā)展歷程、發(fā)展趨勢及優(yōu)缺點(diǎn)，并從癌癥患者、監管部門(mén)、醫療機構及業(yè)內專(zhuān)家等多個(gè)角度解析當前腫瘤免疫治療存在的問(wèn)題及可能的對策，以期為建立適合我國國情的腫瘤免疫治療發(fā)展路徑提供參考意見(jiàn)。

2016年春夏之交的“魏則西事件”，注定會(huì )在中國腫瘤免疫治療發(fā)展史上留下深深的烙印，甚至可能會(huì )深刻影響中國腫瘤免疫治療事業(yè)的未來(lái)走向。

在此之前，中國大陸的免疫治療風(fēng)生水起：一方面以DC-CIK/CIK（Cytokine Induced Killer Cell）為主體的非特異性細胞免疫治療技術(shù)，在國內上千家醫院（包括部分知名三甲醫院及國內頂級腫瘤專(zhuān)科醫院）如火如荼地的開(kāi)展，每年數以萬(wàn)計的患者接受上述細胞免疫治療，統計數據顯示該療法具有一定療效，但其療效卻被一些醫療機構過(guò)度夸大，也因此滋生了國內癌癥細胞免疫治療的亂象之一；另一方面代表免疫治療新興方向的免疫檢查點(diǎn)單抗治療、CAR-T（Chimeric Antigen Receptor Modified T）/TCR-T（T Cell Receptor Modified T）細胞治療在我國也風(fēng)頭漸勁，其中開(kāi)展CAR-T細胞治療的臨床試驗數量一度躍居全球第二名，僅落后于美國，把傳統強國歐洲、日本遠遠甩在身后。

故腫瘤免疫治療一度被寄予厚望，被認為是中國在生物醫藥領(lǐng)域趕超歐美發(fā)達國家，從而實(shí)現彎道超車(chē)的難得機遇。

然而，受“魏則西事件”的影響，5月4日國家衛計委緊急召開(kāi)了電視電話(huà)會(huì )議，叫停國內所有細胞免疫治療的臨床應用及加強細胞免疫治療的臨床研究的監管，更有一些地方職能部門(mén)或醫院從嚴管理，將正在開(kāi)展的細胞免疫治療的臨床研究也暫停了，國內蓬勃發(fā)展的免疫治療頓時(shí)從波峰跌入谷底。

那么，腫瘤免疫治療究竟是治愈癌癥的新希望，還是網(wǎng)絡(luò )上炒作的“國外已淘汰的技術(shù)或虛假療法”？腫瘤免疫治療能否實(shí)現中國在醫藥創(chuàng )新領(lǐng)域“彎道超車(chē)”的愿望？如何才能呵護和引導中國腫瘤免疫治療行業(yè)的健康發(fā)展？

下面，筆者將通過(guò)對腫瘤免疫治療發(fā)展歷史的介紹，從癌癥患者、監管部門(mén)、醫療機構及業(yè)內專(zhuān)家等不同角度換位思考權衡利弊，進(jìn)而凝聚共識、理清思路，為建立適合我國國情的免疫治療發(fā)展路徑積極諫言建策，以期推進(jìn)我國腫瘤免疫治療事業(yè)的健康、可持續發(fā)展，最終惠及我國廣大腫瘤病患。

腫瘤免疫治療的發(fā)展歷程

腫瘤免疫治療是指應用免疫學(xué)原理和方法，提高腫瘤細胞的免疫原性和對效應細胞殺傷的敏感性，激發(fā)和增強機體抗腫瘤免疫應答，并將免疫細胞或效應分子輸入患者體內，協(xié)同機體免疫系統殺傷腫瘤細胞，抑制腫瘤生長(cháng)的療法。作為一種癌癥治療策略，免疫治療的原理非常容易理解與接受。

事實(shí)上，最早的腫瘤免疫治療可以追溯到1893年，當時(shí)美國紐約骨科醫生威廉?科利（William Coley）發(fā)現，肉瘤患者手術(shù)切除后受到化膿性鏈球菌感染，意外地導致患者的癌癥消退。20世紀90年度中期，美國國立癌癥研究院史蒂文?羅森博格（Steven Rosenberg）團隊成功地用高劑量IL-2治愈第一例腫瘤患者，給腫瘤免疫治療帶來(lái)一線(xiàn)曙光。然而，受腫瘤發(fā)生的復雜性與人們對免疫機制理解程度的限制，腫瘤免疫治療前期階段的總體療效欠佳，即使作為如手術(shù)、放化療等常規治療方法外的輔助手段，由于缺乏多中心及隨機對照研究，仍難以得到主流醫學(xué)觀(guān)點(diǎn)的接受與認可。

進(jìn)入21世紀之后，隨著(zhù)腫瘤免疫調控機制的逐漸清晰化和基因改造技術(shù)的不斷升級，腫瘤免疫治療的領(lǐng)域不斷拓展：從非特異性免疫刺激劑到腫瘤疫苗、再到針對免疫檢查點(diǎn)阻斷的單克隆抗體與過(guò)繼細胞免疫治療，一項項創(chuàng )新免疫治療技術(shù)為人類(lèi)抗擊腫瘤提供更多的利劍，也讓在腫瘤征戰途中屢戰屢敗的臨床醫生和科學(xué)家們重拾了信心（腫瘤免疫治療大事記參見(jiàn)下圖）。

尤其是近5年，隨著(zhù)免疫檢查點(diǎn)單抗治療與轉基因CAR-T細胞治療的崛起，免疫治療的療效逐漸獲得肯定，甚至被醫學(xué)界認為腫瘤治療領(lǐng)域最具前景及最有可能治愈癌癥的方向。不過(guò)，值得一提的是，無(wú)論采用何種方式，最終的落腳點(diǎn)均為特定類(lèi)型的免疫細胞。因而，從這個(gè)意義上說(shuō)，免疫細胞是免疫治療的關(guān)鍵，細胞免疫治療是最直接的免疫治療方式。

當前，腫瘤免疫治療已成為科學(xué)界與投資界的熱門(mén)。2011年12月，國際權威雜志《自然》及《臨床腫瘤學(xué)》分別發(fā)表相同題目“腫瘤免疫治療的時(shí)代已經(jīng)來(lái)臨”的評論文章，認為腫瘤免疫細胞治療即將迎來(lái)新一輪的研究高潮，未來(lái)有可能在腫瘤治療中占據相當重要的地位。2012年6月，《新英格蘭醫學(xué)》雜志刊出文章“腫瘤研究200年”，明確提出：腫瘤治療方法已轉變成手術(shù)、放療、化療、生物免疫治療四足鼎立；2013年12月，《科學(xué)》雜志將腫瘤免疫治療列為年度十大科學(xué)突破之首。而在產(chǎn)業(yè)化領(lǐng)域，2013年8月美國高盛報告，八大可能改變世界的領(lǐng)域創(chuàng )新，癌癥免疫療法排名第二，預測在將來(lái)免疫治療可能會(huì )像當前的化療一樣，成為癌癥治療的一線(xiàn)方法?；ㄆ煦y行分析師認為，未來(lái)10年，60%的晚期癌癥病人將用免疫治療。

2016年1月，美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（ASCO）年報將癌癥免疫治療當選“Advance ofthe Year”；美國《時(shí)代》雜志對腫瘤免疫治療給予充分肯定，將其登上2016年4月雜志的封面。另外，在美國，繼2015年1月美國總統奧巴馬高調提出精準醫療計劃之后，2016年1月國情咨文基于免疫治療與靶向治療發(fā)展，又提出癌癥“登月計劃——Moonshot”，宣布將舉全國之力，將美國變?yōu)橐粋€(gè)克服癌癥的國家。因而，免疫治療是治愈晚期癌癥的最大希望，是一片前景廣闊的藍海，理應成為我國癌癥治療領(lǐng)域的重點(diǎn)方向。同時(shí)，相對于傳統治療藥物，如小分子靶向藥和抗體藥物，我國在該方面與歐美發(fā)達國家的差距相對較小，應加強布局，有望使其作為醫藥生物領(lǐng)域趕超歐美發(fā)達國家的重要突破口。

癌癥的傳統治療方式，包括手術(shù)、放療、化療、靶向治療，均具有不同的局限性。手術(shù)對于腫瘤未轉移患者來(lái)說(shuō)是首選的治療方式，能直接將肉眼所見(jiàn)的腫瘤組織切除，但對于轉移性患者手術(shù)治療無(wú)能為力。放化療能大面積多點(diǎn)殺傷腫瘤細胞，但同時(shí)亦可傷及正常組織細胞，產(chǎn)生程度不同的不良反應。靶向藥物治療效果明顯，見(jiàn)效快，但腫瘤細胞很快就產(chǎn)生耐藥。因此，傳統的治療方式不但面臨各種副作用，同時(shí)也無(wú)法防止腫瘤復發(fā)。而腫瘤免疫治療不同，它是通過(guò)增強患者自身免疫力來(lái)治療腫瘤，同時(shí)具有反應快、副作用小的特點(diǎn)。此外，機體免疫系統具有良好的記憶型免疫機制，故免疫治療容易形成記憶型免疫，在防止腫瘤復發(fā)上具有顯著(zhù)優(yōu)勢。因此，免疫治療相比傳統治療方式，具有反應快、副作用小、療效持久的顯著(zhù)優(yōu)勢。

國內目前臨床應用比較普遍的是非特異性免疫細胞治療CIK、DC-CIK或NK細胞。這類(lèi)細胞作為機體天然免疫的第一道免疫防線(xiàn)細胞，雖其特異性殺傷作用可能不及CAR-T、TCR-T這些特異性的免疫細胞快速迅猛，但在經(jīng)過(guò)過(guò)去10多年超過(guò)10萬(wàn)人次腫瘤患者的應用，這些非特異細胞在降低腫瘤切除術(shù)后復發(fā)率、提高對化療反應的耐受性、改善生活質(zhì)量、延長(cháng)帶瘤生存期方面可能發(fā)揮著(zhù)一定的積極作用。但對復發(fā)、難治性腫瘤的療效僅限于少量典型病例，缺乏前瞻性、隨機對照試驗的循證醫學(xué)證據支撐。

國際以特異性免疫為主，可在晚期患者中可產(chǎn)生顯著(zhù)療效，且有相當比例的患者一旦起效可長(cháng)期獲益。例如，應用針對新抗原的TIL細胞治療轉移性胃腸腫瘤，可有效控制病情；應用PD-1抗體（Pembrolizumab, Merck）治療轉移性黑色素瘤，有效率達到37%（152/411），包括肺癌、肝癌、腎癌在內的晚期實(shí)體瘤有效率介于11.5%-29%；應用針對CD19的CAR-T細胞（CTL019, Novartis）治療復發(fā)、難治性B細胞白血病，完全緩解率達到93%（55/59）。

相對于放化療、靶向藥物治療只能延長(cháng)晚期癌癥患者中位生存期，無(wú)法有效提高長(cháng)期生存率的現實(shí)，免疫治療具有不可比擬的優(yōu)勢。

但腫瘤免疫治療也存在一些不足之處。如機體免疫反應極快，故腫瘤免疫反應強度需要得到很好的控制。又如，PD-1抗體和CTLA-4抗體的聯(lián)合使用容易造成自身免疫過(guò)度攻擊等副作用。再者，腫瘤組織免疫抑制性微環(huán)境是腫瘤免疫治療療效的重大障礙。此外，腫瘤細胞基因組的不穩定性，形成腫瘤異質(zhì)性，從而容易引起對單靶點(diǎn)腫瘤免疫治療殺傷不徹底和耐受。

 腫瘤免疫治療的換位思考

腫瘤免疫治療作為腫瘤治療的重要發(fā)展方向和希望所在，其有目共睹且無(wú)需置疑。那么該如何來(lái)理性對待這一發(fā)展中的腫瘤新療法呢？鑒于包括抗體在內的生物制品藥物具有相對完善的審批流程與準入機制，這里不再贅述，筆者將重點(diǎn)探討以個(gè)性化的“活細胞”作為終產(chǎn)品的細胞免疫治療，從癌癥患者、監管部門(mén)、業(yè)內專(zhuān)家及醫療機構這三個(gè)不同的角度進(jìn)行解析。

3.1 患者

對于國內大多癌癥患者而言，生命健康所面臨的威脅與治療所需承擔的經(jīng)濟負擔的矛盾是一直存在且需要不斷權衡的：

（1）最皆大歡喜的結果是花少量的錢(qián)治愈癌癥，

（2）退而求其次是付出高昂的治療代價(jià)得到癌癥被治愈或有效延長(cháng)生命的結果，

（3）再次之是癌癥沒(méi)被治愈或沒(méi)有治療機會(huì )但醫療花費也不大，

（4）最壞最難接受但卻常常也是沒(méi)法回避的結局是人財兩空。

然而，鑒于癌癥的復雜性，療效的不確定性及不可預測性始終貫穿治療始末，至今尚無(wú)任何一種方法能通過(guò)準確判斷晚期癌癥的疾病狀態(tài)與疾病分型，確?；颊攉@得最佳治療收益，免疫治療同樣如此。雖然通過(guò)腫瘤組織與正常組織的全外顯子、轉錄組的高通量比較分析及腫瘤組織中免疫微環(huán)境的檢測，醫生可以初步評估患者是否適用于免疫治療，但免疫治療尚處于高速發(fā)展階段，很多技術(shù)環(huán)節仍有待細化與改進(jìn)。

經(jīng)濟與社會(huì )因素也是癌癥治療無(wú)法回避的問(wèn)題。任何治療都要在患者家庭經(jīng)濟條件許可的情況下進(jìn)行。因而，醫務(wù)人員要盡可能地給癌癥患者提供可以采納的治療方法的選項，并充分、客觀(guān)地介紹每種治療方法的適用人群及風(fēng)險利弊，讓癌癥患者和家屬充分知情后再慎重做出選擇。同時(shí)，必須強調的是人的生老病死是自然規律，免疫治療和其他傳統治療措施一樣絕不是所有晚期癌癥患者的靈丹妙藥，它或許可使部分患者得以長(cháng)期生存甚至治愈，但仍有相當一部分患者最終會(huì )走向死亡。因而，無(wú)論是患者還是家屬都要充分考慮自己和家庭的經(jīng)濟情況，務(wù)必量力而行，避免最終人財兩空后產(chǎn)生強烈心理落差而引發(fā)的社會(huì )矛盾。

另外，不同類(lèi)型的癌癥患者所急需的免疫治療方法不盡相同，理應區別對待。對于早期的并接受手術(shù)治療的復發(fā)率不高的癌癥患者，可選擇能明確降低復發(fā)率且具有較高安全性的免疫治療方法，如非特異性細胞免疫療法及胸腺肽均可以考慮；對于高復發(fā)可能的患者可考慮采用特異性T細胞治療或/及免疫檢查點(diǎn)抗體治療；而對于晚期癌癥患者，特別是年輕的晚期癌癥患者，強烈的求生欲望足以克服治療新方法的不成熟帶來(lái)的恐懼心理，可考慮采用有一定治愈希望但具有一定風(fēng)險性的免疫治療方案，如基因修飾特異性免疫細胞（CAR-T/TCR-T療法）或免疫檢查點(diǎn)抗體治療。

因此，在未來(lái)比較長(cháng)的一段時(shí)間內，溫和、安全的非特異性的免疫細胞和經(jīng)過(guò)基因工程改造“快、準、穩、狠”的特異性免疫細胞（CAR-T/TCR-T細胞）將合理地并存使用，服務(wù)于不同的腫瘤病患人群。

腫瘤細胞免疫治療雖然在國內外均屬于研究熱點(diǎn)，也有產(chǎn)品被FDA授予“突破性治療”，但截至目前，暫無(wú)一個(gè)新產(chǎn)品被批準上市。

其中一個(gè)重要的原因是細胞免疫治療產(chǎn)品是一種“活”細胞及個(gè)體化產(chǎn)品，個(gè)體化活細胞進(jìn)行的監管具有內在復雜性：與一般藥物的普適性特征不同，其具有顯著(zhù)個(gè)性化特征，難以標準化；與一般藥物進(jìn)入人體后，只減不增不同，活細胞進(jìn)入體內后具有自主性與自適應能力，不易定量；同時(shí)，“活”細胞最終放行檢驗所允許的時(shí)間窗短，難以完成常規生物制品所需要的安全性（細菌、真菌、支原體、內或外源性因子、殘余轉導用病毒或DNA等物質(zhì)、熱源/內毒素、復制性病毒、原癌基因和抑癌基因分析）、有效性、生物活性成分等相關(guān)檢驗；個(gè)體化產(chǎn)品如果像藥品一樣進(jìn)行所有檢測，將會(huì )使個(gè)體化產(chǎn)品的價(jià)格高到國人難以接受的地步，如美國針對CD19的CAR-T將在今年年底或明年上市，價(jià)格估計為25-50萬(wàn)美元，因此，應當充分考慮我國國情，不宜在個(gè)體化活細胞產(chǎn)品過(guò)分追求其檢驗全面性，最終導致產(chǎn)品因價(jià)格昂貴而根本無(wú)法惠及普通百姓。

總之，“活藥物”的特殊性對于監管部門(mén)的管理工作構成嚴峻挑戰。即便在管理相對成熟的美國，將細胞治療看作是與小分子藥物、大分子藥物鼎立的治療手段，監管和推廣模式與傳統藥物不同，依然陷入難監管的尷尬局面。

國內細胞免疫治療技術(shù)正處于高速發(fā)展階段，每年數以萬(wàn)計患者被施以細胞免疫治療的臨床研究或臨床應用，已建立起相對完善的細胞生產(chǎn)及臨床研究體系，并產(chǎn)生一定療效。國家監管部門(mén)可充分利用我國這一優(yōu)勢，盡早完善細胞免疫臨床研究的準入機制，允許一些具備良好工作基礎的醫療機構開(kāi)展一些創(chuàng )新細胞免疫技術(shù)的臨床研究，經(jīng)過(guò)不斷技術(shù)改進(jìn)及臨床研究篩選，將單中心及多中心的臨床研究明確療效的細胞治療技術(shù)進(jìn)行推廣應用。

盡管監管部門(mén)面臨諸多因難，但相信經(jīng)過(guò)此次整頓變革后，國家衛計委及CFDA應更多與細胞治療領(lǐng)域的專(zhuān)家進(jìn)行討論，盡早出臺符合我國國情且適合細胞免疫治療監管的相關(guān)規范與法規，國內將建立一個(gè)健康、可持續發(fā)展的免疫治療市場(chǎng)，通過(guò)其自我修正能力與資源優(yōu)化配置，推動(dòng)腫瘤治療體系向更高級別、更高水平健康發(fā)展。據此，國內腫瘤特異性細胞免疫治療研究方面在接近國際先進(jìn)水平的基礎上，將有望實(shí)現彎道超車(chē)。

社會(huì )價(jià)值的顯現與經(jīng)濟價(jià)值的體現對業(yè)內專(zhuān)家與醫療機構同樣重要：通過(guò)提供免疫治療方法，使腫瘤患者生命得以有效延長(cháng)，甚至完全恢復健康，是其社會(huì )價(jià)值的體現；通過(guò)為患者提供行之有效的免疫治療方法，贏(yíng)取相應的經(jīng)濟回報，是其經(jīng)濟價(jià)值的體現。

然而，癌癥治療目前仍屬于全球性的醫學(xué)難題，癌癥治療具有長(cháng)期性與艱巨性。一方面，業(yè)內專(zhuān)家與醫療機構應潛心研究，設計更合理有效的免疫治療方法，為提高癌癥治療的療效做出貢獻，同時(shí)有義務(wù)將自己的治療方法的優(yōu)勢與不足，通過(guò)通俗易懂的文字或語(yǔ)言、客觀(guān)的傳遞給患者及其家屬，盡可能地消除醫患之間醫療信息的不對稱(chēng)性，增強免疫治療方法的透明度；另一方面，業(yè)內專(zhuān)家及醫療機構應盡力平衡療效與成本的矛盾體，盡可能的在提高療效的前提下，降低治療費用，惠及更多我國癌癥病人。

為此，業(yè)內專(zhuān)家及醫療機構需要降低臨床研究所需負擔的成本費用，使免疫治療方法推廣應用過(guò)程中，患者、整個(gè)社保體系的具有更高接受能力。更為重要的業(yè)內專(zhuān)家及醫療機構應著(zhù)力推進(jìn)免疫治療可操作性的規范化，可監督化，并通過(guò)行業(yè)組織形成切實(shí)可行、可管可控的管理規范建議。

結語(yǔ)

腫瘤免疫治療是癌癥領(lǐng)域的熱點(diǎn)，并展現出令人鼓舞的臨床療效，給治愈晚期癌癥、攻克腫瘤帶來(lái)了希望。我國要想趕超國外先進(jìn)國家細胞免疫技術(shù)的發(fā)展水平，首先需要國家從政府層面制定行業(yè)標準，嚴格把控準入門(mén)檻，并加強規范監管與政策約束，從產(chǎn)業(yè)角度加強引導與促進(jìn)，正向地推動(dòng)國內免疫治療產(chǎn)業(yè)的發(fā)展；其次行業(yè)內相關(guān)醫療機構和創(chuàng )新技術(shù)研發(fā)企業(yè)應該聯(lián)合起來(lái)，共同加強行業(yè)自律，嚴格按照國家相關(guān)法律法規開(kāi)展技術(shù)研發(fā)及臨床研究，增強我國腫瘤免疫治療方面技術(shù)的核心競爭力，促進(jìn)我國民族免疫細胞治療產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

而無(wú)論是媒體還是大眾都應該以科學(xué)客觀(guān)、公正、寬容的態(tài)度去看待科學(xué)的發(fā)展和進(jìn)步，讓先進(jìn)的科技成果能夠盡早地為人類(lèi)健康造福。

總之，免疫治療事業(yè)的健康、可持續發(fā)展，是關(guān)系癌癥患者、監管部門(mén)、從業(yè)人員及醫療機構的重大命題，三者應結成命運共同體，通過(guò)不斷凝聚共識，消除分歧，最大限度降低“魏則西事件”的不良影響，使腫瘤免疫治療就如當前所處的季節一樣，經(jīng)歷短暫的倒春寒后，能再次輕裝出發(fā)，穩步走入盛夏，最終結出金燦燦的果實(shí)，讓更多免疫細胞藥物造福于眾多癌癥患者。