【柳葉刀】抗PD-1/PD-L1治療過(guò)程中的超進(jìn)展現象！
免疫檢查點(diǎn)阻斷抗體是目前最前沿的新型抗癌劑。PD-1/ PD-L1抗體通過(guò)恢復抗腫瘤T細胞的有效應答而表現出顯著(zhù)的抗腫瘤活性。因此，該類(lèi)藥物被批準用于治療各種類(lèi)型的腫瘤。但最新研究則發(fā)現PD-1 / PD-L1抗體反而會(huì )加速某些腫瘤患者的腫瘤生長(cháng)速度。
最近一期柳葉刀雜志發(fā)表評論文章，法國研究人員Champiat等發(fā)現大于65歲的病患接受PD-1/PD-L1單抗治療過(guò)程中出現腫瘤的超快進(jìn)展現象，而且總體生存率也較差。
研究人員分析了2011年12月至2014年1月之間，218例接受臨床一期多種腫瘤實(shí)驗治療的患者資料。根據實(shí)體腫瘤反應評估標準（RECIST）：
49（37%）/131例病人出現病程加速進(jìn)展，66（50%）病情穩定，15（12%）部分反應，1（1%）完全反應。12（9%）根據RECIST評估標準有疾病超進(jìn)展反應。實(shí)體腫瘤生長(cháng)速率在基線(xiàn)和治療之間達2倍甚至還多。7（19%）/36例65歲以上病人有超速進(jìn)展，而相對應的64歲以下組，5（5%）/95例（p=0.018）出現超進(jìn)展，而且總體生存中位數也短（12例，中位數存活4.6月，95%CI 2.0-無(wú)法獲?。?，相對應的無(wú)超進(jìn)展病患：119例，生存7.6月，95%CI 5.9-16），盡管統計學(xué)上無(wú)顯著(zhù)差異（p=0.18)。但在初次評估中，超進(jìn)展患者出現新病變頻率為33%，顯著(zhù)低于無(wú)超進(jìn)展病人（84%，p=0.0019)。
1.PD-1 / PD-L1抗體治療后第一次腫瘤評價(jià)結果分布。
18（8％）和5（2％）位患者由于第一次腫瘤評價(jià)前的臨床進(jìn)展和毒性被終止分析，27例因為數據不全而被排除，35例因參考期太短或太長(cháng)被排除。因此，最后能進(jìn)行TGR有效分析的只有131例。
根據RECIST標準(實(shí)體瘤的療效評價(jià)標準)，49（37％）66（50％）15（12％）和1（1％）位患者分別顯示為疾病進(jìn)展（progressive disease）、疾病穩定（stable disease）、部分應答（partial response）、完全應答（complete response）。
2.HPD患者統計結果。
為了識別出癌癥疾病進(jìn)展了的群體，研究人員計算了滿(mǎn)足以下條件的患者數：治療后的TGR> 治療前TGR x t，其中t是整數閾值（從1到5）。t為2，3,4,5的就是疾病高度進(jìn)展了的患者（HPD）。
結果顯示，共有 12名HPD患者，占可評價(jià)患者的9％，占疾病進(jìn)展了的患者的24％。而HPD患者中產(chǎn)生新病變率卻比非HPD的患者要低（33％對84％）。
3.
研究人員起初懷疑PD-1/PD-L1抗體治療后，癌癥加速進(jìn)展可能是由于患者本身處于疾病晚期或之前使用了其它治療方法的原因。但是分析數據顯示，HPD和腫瘤負荷并沒(méi)有相關(guān)性，并且HPD狀態(tài)與先前使用的治療方法的數據之間并沒(méi)有任何線(xiàn)性的關(guān)聯(lián)。
4.PD-1抗體與PD-L1抗體的HPD結果沒(méi)有明顯差異，且在各種不同類(lèi)型腫瘤之間也沒(méi)有發(fā)現癌癥進(jìn)展結果的明顯差異。
但是，HPD結果與年齡顯著(zhù)相關(guān)，HPD患者普遍年齡較大，尤其是65歲以上較多。數據顯示，19%65歲以上的患者有HPD，但只有4%的64歲以下患者有HPD.
我們觀(guān)察到HPD相比非HPD患者年齡更高，這是非常值得重視的。這可能是老年患者與年輕患者有著(zhù)不同的免疫學(xué)背景的原因，比如T細胞共刺激/共抑制蛋白表達，以及更高的炎癥細胞因子的濃度。同時(shí)，這與之前三個(gè)獨立報道的三期臨床實(shí)驗中老年人從藥物中受益較少的結果是一致的，這其中的機制非常值得研究。
該項研究也存在一定的問(wèn)題，比如樣本量不夠，研究人群較局限等。但是整體說(shuō)來(lái)，HPD患者的比例應當是比文中數據顯示的要高的，因為樣本中有18例過(guò)早的癌癥加速進(jìn)展的患者沒(méi)有被評估，并且該項研究統計數據時(shí)只考慮到了目標病變，對于新產(chǎn)生的病變沒(méi)有統計。
免疫治療的反作用之前也曾出現過(guò)，輔助干擾素-α以治療黑色毒瘤時(shí)，治療組的患者從癌癥復發(fā)到死亡的時(shí)間減少了。這種治療后疾病進(jìn)展加快的現象，并不是PD-1/PD-L1抗體特有的，也曾有過(guò)在VEGFR或EGFR TKI的長(cháng)期治療時(shí)因疾病的快速進(jìn)展而停用該藥物的報道。
導致這種現象的機制還沒(méi)有被研究人員闡述清楚，文中作者推測可能有以下幾個(gè)原因：
1.在HPD患者中觀(guān)察到的腫瘤疾病的明顯加速表明可能有致癌信號激活了。
2.已經(jīng)證明PD-1 / PD-L1信號傳導在腫瘤細胞中具有細胞固有的功能。因此， PD-1 / PD-L1的阻斷可能影響了信號網(wǎng)絡(luò )，增強腫瘤生長(cháng)或發(fā)生。
3. 阻斷PD-1/ PD-L1信號通路后，免疫補償機制可能上調其它備選的免疫檢查點(diǎn)，或調節其它促腫瘤的免疫單元。
4.腫瘤淋巴細胞的激活可能引發(fā)局部炎癥，血管生成，基質(zhì)/組織重塑或代謝修飾，這可能會(huì )誘發(fā)腫瘤逃逸。
5.對適應性免疫的抗性（耐受性）可能是腫瘤異質(zhì)性的根源，甚至是促進(jìn)某些癌癥的機制。
但總體而言，免疫檢查點(diǎn)阻斷中的HPD現象似乎限于一小群患者（?10％）。該項發(fā)現的最大意義在于人們對老年人口使用PD-1或P D-L1阻斷劑會(huì )更加關(guān)注。當然，這種關(guān)注不能局限于老年人口。進(jìn)行早期腫瘤評估與TGR評估可能對PD-1/PD-L1抗體的使用具有指導意義。研究人員或許可以利用生物標志物預測從而避免處于HPD風(fēng)險中的患者使用PD-1 / PD-L1抗體治療。
正如《The Lancet Oncology》中的報道所說(shuō)，這些結果很有趣，非常值得重視，但是并不會(huì )使人們放棄PD-1/PD-L1抗體的臨床實(shí)踐。我們需要加倍的努力，來(lái)解決PD-1/PD-L1抗體臨床應用中的問(wèn)題。
Champiat在接受采訪(fǎng)時(shí)說(shuō)：“這只是初步回顧性研究數據、而且研究群體多樣復雜，標本數量小”，“所以，對資料數據解讀應與前瞻隨機設計的實(shí)驗資料對比解讀判斷。而且，我們目前雖然不能說(shuō)這種超進(jìn)展情況與治療直接有關(guān)，但相信某種情況確實(shí)是在發(fā)生著(zhù)”。
值得注意的是，這種情況與腫瘤基礎負荷無(wú)關(guān)（p=0.64), 或任何某種特定腫瘤（p=0.29)，而且，也與是經(jīng)PD1還是PDL1治療無(wú)關(guān)。美國紐約紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的Michael Postow說(shuō)：“這種現象非常有趣，值得關(guān)注。但我不認為目前會(huì )因此改變治療。我們還需要對PD1治療的初始幾個(gè)月以后的結果進(jìn)行嚴密隨訪(fǎng)……”。
在線(xiàn)發(fā)表：
1.November 17, 2016 http://dx.doi.org/10.1016/s1470-2045(16)30590-3
2.Champiat and colleagues的研究見(jiàn)：Clin Cancer Res 2016; published online Nov 8. DOI:10.1158/1078-0432.CCR- 16-1741
3.http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(16)30590-3/abstract
4.http://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2016/11/10/1078-0432.CCR-16-1741
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