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2016年11月23日，NCCN在線(xiàn)發(fā)布了2017版結腸癌和直腸癌臨床實(shí)踐指南，和2016年V2版對比，還是出現了很多能改變臨床實(shí)踐的更新，尤其關(guān)于左右半的問(wèn)題，由于以指南的形式第一次推薦將原發(fā)瘤部位納入mCRC一線(xiàn)治療中靶向藥物的選擇參考依據，這必將是里程碑式的更新，相信也會(huì )是引起軒然大波的更新。

以下是陳功對2017版NCCN結直腸癌指南的可能會(huì )改變臨床實(shí)踐的主要更新做一解讀。

更新：早期結直腸癌根治術(shù)后建議服用低劑量阿司匹林作為“癌癥二級預防”措施。

2017版NCCN結直腸癌指南在"結腸癌長(cháng)期隨訪(fǎng)保健計劃"（PRINCIPLES OF SURVIVORSHIP - Colorectal Long-term Follow-up Care）章節的"生活方式和健康咨詢(xún)"欄目里更新了推薦，"考慮低劑量阿司匹林"。并在指南最后的"討論"文字稿部分專(zhuān)門(mén)增加了一個(gè)章節，"結直腸癌術(shù)后生存患者的二級化學(xué)預防"，來(lái)闡述早期結直腸癌患者根治術(shù)后推薦口服低劑量阿司匹林的相關(guān)內容。

關(guān)于阿司匹林的防癌與抗癌效果，已經(jīng)關(guān)注了很多年，既往主要研究集中在結直腸腫瘤領(lǐng)域，關(guān)注阿司匹林在結直腸癌化學(xué)預防領(lǐng)域的兩大作用:

1.減少健康人群中CRC的發(fā)生率(一級預防)；

2.減少罹患CRC者根治術(shù)后的腫瘤復發(fā)（二級預防）；

而阿司匹林在結直腸癌二級預防的價(jià)值，最有名的證據來(lái)自哈佛大學(xué)麻省總院（MGH）著(zhù)名學(xué)者陳志輝（Andrew CHAN）領(lǐng)導的研究小組的發(fā)現，他們在2012年發(fā)現阿司匹林對結腸癌術(shù)后復發(fā)的預防可能與PIK3CA基因突變有關(guān)，該研究結果發(fā)表在當年的新英格蘭醫學(xué)雜志（Liao, X等，NEJM 2012），引發(fā)了全球對此的研究熱潮。

2015年荷蘭萊登大學(xué)（Leiden University）醫學(xué)院在歐洲癌癥大會(huì )（ECC）上公開(kāi)報導的最新研究結果顯示（M. Frouws, 2015 ECC Ab#2306），癌癥確診后常規服用阿司匹林能顯著(zhù)改善來(lái)源于整個(gè)消化道癌癥，尤其是結直腸癌患者的生存情況。

這項研究納入1998-2011年間在荷蘭國家衛生系統注冊的消化道癌癥患者共13715例，分析了僅在4確診后才開(kāi)始服用阿司匹林和從未服用阿司匹林的兩個(gè)群體共9538例患者，主要為結直腸癌（占67.7%），還包括胃-食管癌（占10.2%）和肝膽系統癌、胰腺癌等；中位隨訪(fǎng)時(shí)間48.6月，結果表明，癌癥確診后服用阿司匹林的患者對比未服用的患者來(lái)說(shuō)，5年OS分別為75%和42%，生存提高了幾乎一倍；在各瘤種分組分析發(fā)現，除了胰腺癌外，其他消化道癌瘤患者均從阿司匹林中獲益，其中結直腸癌的獲益最大。

基于這個(gè)研究的發(fā)現，目前荷蘭已經(jīng)于2015年1月啟動(dòng)了一個(gè)隨機對照研究，對比阿司匹林在II/III期結腸癌輔助治療中的價(jià)值。

而由新加坡國立癌癥中心牽頭的ASCOLT研究（Clinicaltrial.gov: NCT00565708）是該領(lǐng)域中最受關(guān)注的RCT之一，該研究針對接受了起碼四個(gè)月FU為基礎的輔助化療（放療不限）的II/III期結直腸癌，標準治療結束以后，隨機接受阿司匹林200mg/天或安慰劑治療，一共3年。該研究擬入組超過(guò)1000例患者，目前已經(jīng)入組超過(guò)2/3，中國有多家中心參與ASCOLT研究，包括筆者所在中心。

期待這個(gè)研究能進(jìn)一步回答阿司匹林在結直腸癌防治中的價(jià)值問(wèn)題。如果真能得到證實(shí)，那將會(huì )是里程碑式的進(jìn)展。

而在前瞻性RCT的結果尚未出來(lái)以前，NCCN就在指南里推薦，這也是很不尋常的，也說(shuō)明業(yè)界對這個(gè)問(wèn)題比較有一致的看法。小小的百年神藥阿司匹林，能否在結直腸癌防治中發(fā)揮大大的作用？我們拭目以待。

更新：可切除肝/肺轉移瘤的新輔助化療方案中刪除靶向藥物

mCRC的肝/肺轉移如果是初始可切除，可以有兩種治療策略：新輔助治療，然后手術(shù)切除，然后術(shù)后輔助化療；或者直接手術(shù)切除，然后術(shù)后輔助化療。

關(guān)于術(shù)前新輔助治療的方案推薦， NCCN指南一直以來(lái)都是推薦"化療+靶向治療"的，2004年貝伐單抗（Bev）被批準用于mCRC治療以后，2005年NCCN指南就推薦FOLFOX/FOLFIRI+Bev用于初始可切除mCRC的新輔助治療，到了2008年KRAS與EGFR單抗的故事被發(fā)現以后，2009年NCCN也推薦Cet用于該領(lǐng)域KAS野生型患者的治療。從此直到2016年，NCCN指南對于初始可切除mCRC的術(shù)前新輔助治療推薦均維持在同樣的狀態(tài)：兩藥化療±Bev，FOLFOX/FOLFIRI±Cet （KRAS/RAS野生型）。

直到我們有了第一個(gè)前瞻性RCT的證據，EPOC （EORTC 40983）研究。該研究表明在初始可切除的CRCLM（結直腸癌肝轉移），術(shù)前3個(gè)月的FOLFOX新輔助化療然后再手術(shù)，對比直接手術(shù)，3年無(wú)進(jìn)展生存率絕對值提高8.1%（P=0.041）（Nordlinger， LANCET 2008），自此奠定了FOLFOX在初始可切除mCRC患者的地位，不管是NCCN還是ESMO（歐洲腫瘤內科學(xué)會(huì )）指南，均推薦對于絕大多數初始可切除mCRC（具有預后不良因素者）采用新輔助化療策略：

一來(lái)縮小腫瘤、殺滅微小轉移灶，減少術(shù)后復發(fā)，改善生存；

二來(lái)，也檢測藥物敏感性，為后續治療選擇提供依據，

第三，更重要的是利用新輔助治療的時(shí)間，來(lái)觀(guān)察腫瘤生物學(xué)行為，避免不必要的過(guò)度手術(shù)（EPOC研究里，新輔助化療組和直接手術(shù)組的無(wú)效手術(shù)比例分別為4.4%對10.6%）。

基于EPOC的結果，業(yè)界開(kāi)始了能否錦上添花的探索：在初始可切除mCRC的新輔助治療中探索聯(lián)合靶向治療的價(jià)值。在EGFR靶向治療領(lǐng)域，目前唯一的前瞻性三期RCT就是NEW EPOC研究，也是來(lái)自歐洲EORTC組織，術(shù)前三個(gè)月的FOLFOX +西妥昔單抗（Cet）對比FOLFOX新輔助化療，然后手術(shù)，術(shù)后再繼續三個(gè)月與術(shù)前治療相同的化療，研究期待西妥昔單抗能更加進(jìn)一步提高療效，然而，事與愿違，Cet組根本沒(méi)帶來(lái)生存獲益，當研究觀(guān)察到比預期要少一半的終點(diǎn)事件發(fā)生時(shí)，Cet組的PFS已經(jīng)呈現出顯著(zhù)縮短（14.8對24.2個(gè)月;HR=1.50, 95%CI:1.00-2.25; p<0.048）（Primrose J等， Lancet Oncol 2014），

因此，NCCN指南在2015年起就在相關(guān)部分指南增加了一條警示說(shuō)明，"對于在潛在可切除的患者中使用FOLFOX+西妥昔單抗的研究結果仍有爭議"?？梢哉f(shuō)，Cet在初始可切除mCRC唯一一個(gè)研究是陰性的。

而另一個(gè)靶向藥物Bev在該領(lǐng)域則至今尚未進(jìn)行過(guò)一個(gè)前瞻性隨機對照臨床研究，唯一都是一些小型、單臂的II期研究，顯示FOLFOX/CAPEOX甚至FOLFXIRI聯(lián)合Bev能取得很好的客觀(guān)緩解率。

從上可以看出，事實(shí)上該領(lǐng)域一直沒(méi)有很好的前瞻性循證醫學(xué)證據，尤其是靶向治療，而NCCN既往的"化療±靶向"的推薦，相信更多是基于把初始可切除轉移性疾病當做"晚期疾病"中的一種特殊情況來(lái)看待，而不是基于循證醫學(xué)的推薦。因此，2017版NCCN指南中將該章節的推薦直接更新為"FOLFOX/CAPEOX（2A類(lèi)證據，首選）或FOLFIRI（2B類(lèi)證據）"，刪除了靶向藥物的推薦，從表面上看，這是向循證醫學(xué)回歸，但事實(shí)上這是合理的嗎？

關(guān)于"初始可切除mCRC新輔助治療是否應該使用靶向藥物"這個(gè)熱門(mén)話(huà)題，2016年是個(gè)戲劇性的一年，國際兩大主流指南ESMO和NCCN，一個(gè)向左，一個(gè)向右，分歧再起：ESMO指南剛剛在2016年7月7日發(fā)布的最新版mCRC指南（Van Cutsem等， Ann Oncol 2016）中對靶向藥物松開(kāi)了一個(gè)口子，沒(méi)想到時(shí)隔幾個(gè)月，NCCN指南卻做出了相反的決定。

也許是由于循證醫學(xué)證據的缺乏，既往的ESMO指南一直沒(méi)有推薦靶向藥物用于初始可切除mCRC的新輔助治療，直到2015/2016年度，ESMO指南在初始可切除mCRC圍手術(shù)期治療模式的選擇上，版指南做了比較大的更改，明確提出要從"手術(shù)技術(shù)標準"和"腫瘤學(xué)預后因素"兩個(gè)維度進(jìn)行考量（圖-1）。

其中手術(shù)技術(shù)分為"容易切除"和"困難切除"兩個(gè)標準，腫瘤學(xué)預后信息則分為"極好""好"和"差"三個(gè)標準，主要衡量參數涉及腫瘤生物學(xué)行為，盡管指南認為尚沒(méi)有明確的評判指標，但目前最好的還是復發(fā)風(fēng)險評分（CRS）的五個(gè)參數：轉移瘤數目、大小、轉移瘤出現的時(shí)間、原發(fā)瘤區域淋巴結是否轉移及血CEA（癌胚抗原）水平。

總體來(lái)說(shuō)，越容易切除、預后越好的腫瘤越不需要術(shù)前新輔助化療，比如CRS 0-1分患者，對于CRS 2分左右的中度復發(fā)風(fēng)險患者，屬于預

后"好"組別，比如EPOC研究里的主要群體，指南推薦FOLFOX術(shù)前新輔助化療；而對于CRS 3分以上的高度復發(fā)風(fēng)險患者，預后屬于"差"組別，此時(shí)ESMO指南不但推薦要新輔助化療，方案也不僅僅局限于FOLFOX單純化療了。

2016版ESMO指南指出"技術(shù)上容易切除但伴有一個(gè)或多個(gè)不良預后因素的mCRC，對于如何才是最佳的術(shù)前治療方案仍然不確定，但由于這些患者‘治愈’的機會(huì )要小得多，因此，除了選擇EPOC研究中的FOLFOX方案以外，也可以考慮更加強烈的方案，比如兩藥細胞毒化療聯(lián)合靶向藥物，或FOLFOXIRI三藥化療單獨或聯(lián)合Bev"，對于這條推薦，ESMO專(zhuān)家組給出的證據級別為V級，屬于最低等級的"未設對照的研究、病例報告或專(zhuān)家觀(guān)點(diǎn)"，但專(zhuān)家組對此的共識度卻是最高級別的（>75%），說(shuō)明對于這個(gè)問(wèn)題，盡管沒(méi)有前瞻性的證據，但在臨床實(shí)踐中已經(jīng)達成業(yè)界共識。

因此，在ESMO 2015/2016指南發(fā)布以后，我曾經(jīng)在指南解讀中和國內同事說(shuō)過(guò)一句話(huà)"這個(gè)指南給腫瘤內科醫師在為初始可切除mCRC術(shù)前新輔助治療中應用靶向藥物去掉了一直以來(lái)套在頭上的緊箍咒"，當我們都以為ESMO和NCCN逐漸趨于一致的時(shí)候，2017NCCN指南卻給出如此相反的更新，那我們應該如何來(lái)看這個(gè)問(wèn)題呢？

我個(gè)人是更加支持ESMO指南的觀(guān)點(diǎn)，對于NCCN的這個(gè)更新，我覺(jué)得是要謹慎對待的，理由如下：

核心就是"可切除"的標準問(wèn)題。如果從"循證醫學(xué)證據"的角度出發(fā)，要仔細剖析"初始可切除mCRC"新輔助治療領(lǐng)域的證據標準。關(guān)于"可切除"的標準，臨床研究和臨床實(shí)踐使用的標準從來(lái)都不是統一的，迄今為止，所有的以"手術(shù)切除"為主要目標的臨床隨機對照研究，也許是為了研究設計、開(kāi)展的方便，均把"可切除肝轉移"定語(yǔ)為"數目<5個(gè)"，比如EPOC研究里全部病例都是轉移瘤數目<4個(gè)的，NEW EPOC研究里75%的病例也是<4個(gè)的，

因此，這樣的研究結果，當要應用到臨床實(shí)踐時(shí)，也要看看適用的"可切除"病例是不是類(lèi)似的？事實(shí)上，在臨床實(shí)踐中，或者NCCN指南中，討論的"可切除"往往是指單純技術(shù)上的可切除，也就是說(shuō)，沒(méi)有考慮腫瘤學(xué)的因素，比如那些數目5個(gè)或更多的病例（ESMO指南中的‘預后差’組別），只要技術(shù)上可切除，臨床實(shí)踐中也被視為"可切除"，而這些病例要是放在臨床研究中，卻屬于"不可切除"病例，因此，將EPOC、NEW EPOC的結果完全套用于這些‘預后差’的可切除病例，顯然是不合理的。

事實(shí)上，國際上非常有名的歐洲結直腸癌肝轉移專(zhuān)家Adam教授及其團隊就在近期的綜述里將"腸癌肝轉移手術(shù)禁忌癥"分為"技術(shù)禁忌癥（有絕對和相對之分）"和"腫瘤學(xué)禁忌癥（都是相對）"兩大類(lèi)別，腫瘤學(xué)禁忌癥的其中一條就是"轉移瘤數目≧5個(gè)"，在2016版ESMO指南里就采納了這個(gè)觀(guān)點(diǎn)成。

總之，關(guān)于"初始可切除mCRC圍手術(shù)期治療策略"這個(gè)話(huà)題，我個(gè)人不贊同NCCN對于在新輔助化療中完全刪除靶向藥物的更新，我強烈建議采信ESMO指南的觀(guān)點(diǎn)來(lái)看待這一問(wèn)題，一定要從"技術(shù)標準"和"預后信息"兩個(gè)維度來(lái)參考決策，對于預后很差的技術(shù)上"可切除"mCRC，術(shù)前新輔助治療不應該排除靶向藥物。

更新：RAS野生型mCRC的一線(xiàn)靶向治療：EGFR單抗僅限于左側結腸癌患者。

2017版NCCN指南更新了RAS野生型mCRC一線(xiàn)靶向治療的推薦，將抗EGFR靶向治療（西妥昔單抗和帕尼單抗）在一線(xiàn)治療中的使用"僅限于原發(fā)瘤位于左側結腸者"，并在指南最后面的"討論"部分專(zhuān)門(mén)增加了一個(gè)章節"原發(fā)腫瘤部位的價(jià)值"來(lái)闡述此事（詳見(jiàn)本文末）?？梢哉f(shuō)，這是今年來(lái)一個(gè)很重大的更新，我個(gè)人甚至認為是里程碑式的，它的到來(lái)，既是情理之中，又是出乎意料，也必將引起業(yè)界的軒然大波。

我們先來(lái)說(shuō)說(shuō)為何是情理之中？

關(guān)于原發(fā)瘤部位在mCRC治療決策中的作用，也就是業(yè)界統稱(chēng)的"左右半之爭"是2015-2016年度CRC領(lǐng)域最熱門(mén)的話(huà)題之一。首先明確了的一個(gè)觀(guān)點(diǎn)就是腫瘤部位是III/IV期結直腸癌獨立的的預后因素，右半結腸癌預后顯著(zhù)差于左半結腸和直腸，與治療手段無(wú)關(guān)。其次，原發(fā)瘤部位是EGFR靶向治療的負性療效預測指標。這一點(diǎn)才是NCCN指南2017版更新的主要原因。

事實(shí)上，左右半結腸在胚胎起源、解剖學(xué)供應、腫瘤的臨床表現等諸多方面均是不同的，很早以前就有學(xué)者提出"結腸"并不是同一個(gè)器官，大意如此。而這些起源的不同，導致了更重要的分子生物學(xué)特征的差異，恐怕這才是左右半結腸癌差異的主要"元兇"。

目前的研究結論顯示，這兩種基因突變通路與結腸腫瘤發(fā)生的部位明顯相關(guān)。左半結腸癌與抑癌基因（例如APC、P53、SMAD4）的失活和KRAS基因突變等相關(guān)；而右半結腸癌則與癌基因的激活、BRAF基因突變、CpG島甲基化表型（CIMP+）、MLH1基因的甲基化失活和MSI陽(yáng)性表達等相關(guān)。

結直腸癌分子特征共識分型（CMS）中，右半結腸癌主要是預后差的CMS 1和CMS 3型，占大約70%（Guinney J等，Nat Med 2015）；那么，這種隱藏在解剖部位表象下的分子特征差異會(huì )否對治療效果產(chǎn)生影響呢？近年來(lái)越來(lái)越多的回顧性分析顯示，mCRC靶向治療中，部位也許是個(gè)療效預測因素。

表-1所列為轉移性結直腸癌接受目前主要兩類(lèi)靶向治療抗EGFR單抗（西妥昔單抗或帕尼單抗）或抗VEGF單抗（貝伐單抗）治療的患者中，回顧性分析原發(fā)瘤部位與療效的數據。

從這些數據可以看出，抗血管生成制劑貝伐單抗在mCRC的療效也許與原發(fā)腫瘤部位沒(méi)有關(guān)系，在Loupakis的研究中15發(fā)現腫瘤部位和是否使用貝伐單抗這兩個(gè)因素均為OS的獨立預后因素，分別做了這兩個(gè)因素與OS、PFS和ORR的交互檢驗，發(fā)現貝伐單抗的療效與部位均不存在交互關(guān)系（P均>0.29）；另外在幾個(gè)抗EGFR和抗VEGF頭對頭比較研究中，還可以看到，正如表-1中所示，貝伐單抗在左、右半腫瘤中的獲益均是穩定的。

但抗EGFR靶向治療的療效和部位就存在很明顯的關(guān)系，在左半結腸中，不管是帕尼單抗還是西妥昔單抗，與單純化療或化療聯(lián)合貝伐單抗的治療對比，抗EGFR均能帶來(lái)顯著(zhù)獲益；反之，在右半結腸，與單純化療相比，抗EGFR靶向治療的獲益則明顯減少或不能獲益；貝伐單抗在右半的獲益顯著(zhù)高于抗EGFR靶向治療。

這些現象提示即使RAS野生型的右半結腸癌，也不能從抗EGFR治療中獲益或獲益明顯減少，這肯定與背后的分子事件有關(guān)，前面的闡述已經(jīng)知道，右半結腸癌中富集的BRAF突變、過(guò)甲基化、HER2過(guò)表達等分子事件，都是代表著(zhù)對EGFR單抗耐藥的，但就排除這些目前已知的分子事件以后，還是不能完全解釋腫瘤部位對療效的影響。因此，我們可以假設，是否原發(fā)瘤部位背后還隱藏著(zhù)一條或多條我們目前尚未發(fā)現的、獨立于RAS/RAF通路的對EGFR靶向治療耐藥的分子同道呢？在沒(méi)有完全明確以前，也許可以把原發(fā)瘤部位作為抗EGFR單抗的替代負性療效預測標志物。

事實(shí)上，2017版NCCN指南的更新，主要正是基于上述發(fā)現及假說(shuō)，認為即使是RAS野生型，右側mCRC不能從抗EGFR靶向治療中獲益，或生存獲益很微弱。在近2年的全球主流會(huì )議如ASCO、ESMO年會(huì )上，原發(fā)瘤部位的問(wèn)題都是備受關(guān)注的話(huà)題，尤其是2016年10月剛剛結束的ESMO年會(huì )，更是專(zhuān)門(mén)舉辦了一個(gè)專(zhuān)場(chǎng)來(lái)對此進(jìn)行討論，可以說(shuō)，已經(jīng)向業(yè)界傳遞除了足夠的信息：

是時(shí)候根據原發(fā)瘤部位來(lái)選擇mCRC靶向治療了!

所以，這個(gè)時(shí)候NCCN指南首次以指南的形式來(lái)回應這個(gè)問(wèn)題，就是情理之中的事，即"左右半之爭"終于寫(xiě)進(jìn)指南了。

那么，為何又說(shuō)這次的NCCN指南更新又是"意料之外"的呢？

這主要是是指本次更新的具體內容，即僅僅針對右側mCRC來(lái)限定了抗EGFR靶向藥物的使用，卻沒(méi)對左側mCRC的靶向選擇給出傾向性建議。我相信這也將是最有爭議的地方。

對于這個(gè)更新，核心是兩個(gè)信息：

第一，是不是EGFR單抗不能用于右側mCRC的治療了？

NCCN指南的原文是在EGFR單抗的地方加了后置定語(yǔ)"僅限于左側結腸腫瘤"（left-sided tumors only），從字面上理解，似乎是指EGFR單抗不能在RAS野生型右側mCRC中應用了。我的理解，雖然本意上NCCN也許是想做此推薦的，因為從表-1結果、筆者的分析以及NCCN指南最后的討論部分專(zhuān)門(mén)增加的文字闡述可以看出，指南初步認為"右側原發(fā)瘤部位也許是EGFR單抗的另外一個(gè)負性療效預測替代標志物"，如果這一點(diǎn)未來(lái)能被證實(shí)，那么，"原發(fā)瘤位于右側"將會(huì )被當做另一個(gè)標準來(lái)排除EGFR的單抗治療。

但起碼在2017版NCCN指南中，我個(gè)人認為還不完全是這個(gè)意思，首先，這個(gè)"僅限于右側腫瘤"的限定僅用于一線(xiàn)治療，在二線(xiàn)及后續治療中，對EGFR單抗的使用是沒(méi)有限制原發(fā)瘤部位的，也就是說(shuō)，根據NCCN指南RAS野生型右半mCRC在二線(xiàn)以后還是可以使用EGFR單抗的，這在文字討論部分已經(jīng)說(shuō)得很清楚。

其次，我們不應該忘記的背景常識是，NCCN指南對于mCRC的一線(xiàn)推薦，其基本常識就是化療+靶向是mCRC的標準治療模式，或者說(shuō)，這種推薦基于將"化療+Bev"來(lái)作為基準對照后給出的，對于和單純化療相比的情況，也是數據很不充分的。

第二，沒(méi)有強調左側mCRC中靶向藥物選擇的傾向性。

從表-1中的數據可以看出，在左側mCRC中，不管是和單純化療相比，還是和Bev相比，EGFR單抗都顯示出顯著(zhù)的生存獲益，那么，NCCN指南在強調右側腫瘤中EGFR單抗可能沒(méi)效的情況下，為何對于左側腫瘤，不傾向性?xún)?yōu)先推薦EGFR單抗呢？

我想這個(gè)想法是絕大多數人都會(huì )有的，包括我，這也是為何我說(shuō)2017版NCCN指南將會(huì )是繼2010年錯誤刪除FOLFOX+Cet組合后的又一次會(huì )引起軒然大波的更新事件的原因。

事實(shí)上，回想起在2016年ASCO年會(huì )上我與Venook教授（CALGB/SWOG 80405研究的PI，NCCN結直腸癌指南專(zhuān)家組主席）的對話(huà)，對于NCCN指南的這個(gè)更新，我也就不覺(jué)得奇怪了，當時(shí)我問(wèn)了他一個(gè)問(wèn)題就是NCCN指南會(huì )不會(huì )基于原發(fā)瘤部位來(lái)改變mCRC的治療選擇，他回答說(shuō)一定會(huì )改，我問(wèn)會(huì )怎么改，他當時(shí)就說(shuō)右半不推薦使用EGFR單抗，當時(shí)我就追問(wèn)那基于現有數據，左邊是不是優(yōu)先推薦EGFR單抗，他當時(shí)回答是也許不會(huì )這樣寫(xiě)，因為這些數據表明右側腫瘤對于EGFR單抗很可能是"無(wú)效"，而在左邊，數據表明兩個(gè)單抗都是有效的，只是EGFR單抗的療效要好于Bev，但是，差別不是那么的大，而且，一個(gè)具體方案的選擇，除了療效，還看其他很多方面的東西。

聯(lián)想Venook教授的這些話(huà)，基本也就是現在NCCN指南討論部分的文字稿的意思，也許這是美國醫生的普遍想法，畢竟，在美國，Bev是國家醫保覆蓋的mCRC一線(xiàn)標準治療藥物，美國醫學(xué)界對此深信不疑。

從另外一個(gè)角度來(lái)看，他們提出的Cet與Bev的療效差異，在右半的差異要大于左半的差異，這個(gè)是事實(shí)，如果來(lái)看頭對頭研究結果，FIRE-3研究中，左側mCRC中Cet對比Bev的OS獲益占優(yōu)，HR是0.63，右側HR是1.44，Bev占優(yōu)，（Tejpar, JAMA Oncol, 2016）如果轉化為Bev 對比Cet， HR將是0.56，小于左側的0.63。CALGB/SWOG 80405研究的結果也是一樣，Cet對比Bev，OS的HR，左側是0.77，右側是1.36，后者轉換為bev對cet的HR是0.64，也小于左側（Lenz. 2016 ESMO）。說(shuō)明在右側腫瘤中Bev對于Cet的相對獲益要大于左側腫瘤中Cet對于Bev的相對獲益。

也就是說(shuō)，基于這些數據，Cet與Bev在左側mCRC的療效差異還沒(méi)有大到足以使NCCN專(zhuān)家組優(yōu)先推薦Cet，如果再考慮到bev在美國是被納入醫保的標準治療藥物、耐受性更好等客觀(guān)因素，NCCN指南在左側mCRC治療中將這兩個(gè)靶向藥物做同等級別來(lái)推薦，也就不奇怪了。

對于中國的臨床醫生，是否會(huì )完全采信NCCN的這一策略，相比肯定會(huì )存有很大爭議。我個(gè)人的觀(guān)點(diǎn)是首先應該承認在左側mCRC中cet療效優(yōu)于Bev這一不爭的事實(shí)，然后再結合毒性、患者意愿、治療花費等其他元素來(lái)綜合考慮，總體來(lái)說(shuō)，還是會(huì )優(yōu)先推薦Cet用于左側mCRC的治療.

總之，近幾年內，該話(huà)題會(huì )持久成為晚期腸癌治療中備受關(guān)注的熱點(diǎn)，相信也必將對我們的臨床實(shí)踐產(chǎn)生影響。對于2017版NCCN指南的更新，盡管仍有不盡人意之處，但它仍然是具有劃時(shí)代的意義，應該歡迎。

我好奇的是，現在就等著(zhù)看ESMO指南會(huì )怎樣來(lái)看部位的問(wèn)題，何時(shí)會(huì )納入指南？會(huì )如何推薦，會(huì )不會(huì )更含蓄一些：右半說(shuō)得沒(méi)那么絕對，左半也有些對EGFR的傾向性？拭目以待。

附：2017 NCCN指南"討論"部分關(guān)于原發(fā)瘤部位的文字部分內容：原發(fā)腫瘤部位的價(jià)值。

越來(lái)越多的證據表明在轉移性結直腸癌（mCRC）中，原發(fā)瘤的部位可能不但是預后因素，也是EGFR抑制劑的療效預測因素。例如，來(lái)自意大利三個(gè)中心的75例右半mCRC患者，一線(xiàn)或后線(xiàn)治療中接受西妥昔單抗，帕尼單抗或西妥昔單抗/伊立替康治療，根據原發(fā)瘤部位分析了療效。最后結果發(fā)現，原發(fā)灶在右半的患者沒(méi)有一例出現客觀(guān)緩解的，與之相對，原發(fā)瘤在左半的患者，客觀(guān)緩解率為41%（p=0.03）。右半和左半的中位PFS分別是2.3對6.6個(gè)月（HR=3.97;95%CI 2.09-7.53; p<0.001）。

原發(fā)瘤部位對EGFR單抗療效預測的最強有力證據來(lái)自CALGB/SWOG 80405研究。該研究結果顯示對于全RAS野生型mCRC患者，原發(fā)瘤位于右側（回盲部到肝曲）時(shí)，一線(xiàn)治療接受含貝伐單抗的治療患者相較西妥昔單抗治療者，具有更長(cháng)的OS（HR 1.36; 95%CI 0.93-1.99; p=0.10）；而當原發(fā)瘤位于左側時(shí)（脾曲到直腸），接受西妥昔單抗治療者較貝伐單抗治療者具有更長(cháng)的OS（HR=0.77; 95%CI 0.59-0.99;p=0.04）。與貝伐單抗相比，左半患者接受西妥昔單抗治療后OS被延長(cháng)了（39.3月對比32.6月），但在右半患者中卻縮短了（13.6月對比29.2月）

上述這些以及其他數據提示，原發(fā)瘤起源于右側的mCRC患者，如果有任何獲益的話(huà)，西妥昔單抗和帕尼單抗帶來(lái)的獲益也是微乎其微的。關(guān)于整個(gè)結腸中各種分子亞型的非隨機分布，專(zhuān)家組相信原發(fā)瘤部位是反映這個(gè)特征的一個(gè)替代指標，正在進(jìn)行的對這些研究中標本組織的進(jìn)一步分析將有助于了解左右半的生物學(xué)特征差異，來(lái)更好解釋目前我們已經(jīng)觀(guān)察到的EGFR靶向藥物在左右半mCRC患者中的療效差異。

在此之前，對于mCRC的一線(xiàn)治療，僅有那些原發(fā)瘤位于右半的患者應該給予西妥昔單抗或帕尼單抗。證據也提示對于后線(xiàn)治療，原發(fā)瘤部位也是EGFR單抗療效的預測指標，但專(zhuān)家組需要等待更多的確證研究。在此之前，RAS野生型的所有mCRC患者可以考慮在后線(xiàn)治療中給予西妥昔單抗或帕尼單抗，如果之前未曾接受過(guò)此類(lèi)治療的話(huà)。"

更新：首次推薦PD-1單抗免疫治療用于dMMR/MSI-H的mCRC之末線(xiàn)治療

2017版NCCN指南中首次將免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-1單抗Pembrolizumab和Nivolumab推薦用于具有dMMR/MSI-H分子表型的mCRC的末線(xiàn)治療。

2015年6月的ASCO年會(huì )，是mCRC免疫治療迎來(lái)突破性進(jìn)展的時(shí)候。會(huì )議公布了一項抗PD-1（程序性死亡受體）免疫治療的研究結果——NCT01876511 （Dung. 2015 ASCO LBA100）。

該研究旨在探索MMR（錯配修復）基因狀態(tài)指導下的抗PD-1免疫治療在晚期癌癥的價(jià)值。該Ⅱ期臨床研究納入已經(jīng)接受目前所有標準治療后失敗的晚期病例，

根據MMR狀態(tài)將患者分為3組——MMR突變（dMMR）的結直腸癌（CRC）、MMR正常（pMMR）的CRC以及dMMR的其他腫瘤，

給予抗PD-1免疫治療藥物pembrolizumab治療。主要研究終點(diǎn)是20周時(shí)的免疫相關(guān)的客觀(guān)反應率（irORR）和免疫相關(guān)的無(wú)疾病進(jìn)展生存期（irPFS）。

結果顯示dMMR CRC、pMMR CRC和dMMR其他腫瘤3組的20周irORR分別為40%、0、71%；20周irPFS分別為78%、11%、67%；dMMR組的中位無(wú)進(jìn)展生存（PFS）和總生存（OS）均尚未達到，而pMMR CRC組的PFS期和OS期則分別為2.2個(gè)月（HR 0.103，P＜0.001）和5.0個(gè)月（HR 0.216，P=0.02）。

ASCO大會(huì )公布結果的當天，全球最頂尖的醫學(xué)期刊《新英格蘭醫學(xué)雜志》就在線(xiàn)發(fā)表了這項研究的全文（Diaz. NEJM 2015），足見(jiàn)其里程碑式的價(jià)值。2016年ASCO年會(huì )該研究（Dung. 2016 ASCO ab103）擴大了dMMR CRC組樣本數（從11例擴大到28例），結果仍然維持，ORR高達57%， 中位PFS和OS均未達到。該研究第一次通過(guò)MMR基因狀態(tài)篩選富集了對PD-1免疫治療有效的mCRC。

NCCN 正是基于此做出指南更新，對于這個(gè)推薦，我倒覺(jué)得是來(lái)得遲了一些，我曾經(jīng)以為在2016年版的NCCN指南里就應該更新這個(gè)推薦，但遺憾的是2016版NCCN指南僅僅在"討論"部分涉及這個(gè)話(huà)題，在指南的流程圖治療推薦中并沒(méi)有出現PD-1單抗的身影。好在2017年，它終于來(lái)了！

該研究的重要性不但為正陷于治療困境中的mCRC帶來(lái)了突破性進(jìn)展，還在于它開(kāi)啟了免疫治療的另一個(gè)新思路——基于基因/標志物富集的"精準"免疫治療。

我們已經(jīng)知道，不是所有癌癥、某一癌癥的所有患者均對免疫治療有效，如何富集有效人群，是接下來(lái)我們所面臨的問(wèn)題。盡管dMMR CRC免疫治療取得了突破性進(jìn)展，遺憾的是，dMMR腫瘤的比例是極少的，在mCRC中僅占5-8%左右，對于占絕大多數比例的pMMR患者，如何提高療效啊，尋找其他的療效預測標志物，仍然是個(gè)艱巨的任務(wù)。

以上這四大塊內容，就是陳功認為2017年NCCN指南最重要的更新，是可以改變現有臨床實(shí)踐的。