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    諾華第一個(gè)CAR-T獲批產(chǎn)品Kymriah,產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)全篇翻譯版

    1、介紹及使用

    KYMRIAH是以CD19為靶點(diǎn)的基因改造的T細胞免疫治療產(chǎn)品,可用于治療25歲以下患有難治性或兩次復發(fā)以上的急性B淋巴細胞白血病患者。


    2、劑量及管理

    本品只能自體使用

    本品只能靜脈輸注

    2.1、劑量

    •  一個(gè)療程包括氟達拉濱和環(huán)磷酰胺淋巴細胞刪除性化療,然后輸注KYMRIAH [見(jiàn)臨床研究(14)]。

    •  KYMRIAH單劑量單位基于在白細胞分離術(shù)患者體重以及含有嵌合抗原受體(CAR)陽(yáng)性活T細胞*的數量。

    ---對于50公斤以下體重患者,輸注劑量為0.2?5.0×10^6個(gè)CAR陽(yáng)性T細胞/公斤體重

    ---對于50公斤以上的患者,靜脈注射0.1?2.5×10^8總CAR陽(yáng)性T細胞(非重量)。

    *實(shí)際回輸劑量參見(jiàn)產(chǎn)品分析證明書(shū)。

    • 淋巴細胞刪除性化療:氟達拉濱(30mg / m^2,每天靜脈注射4天)和環(huán)磷酰胺(500mg / m^2靜脈內靜脈注射2天,第一次回輸與環(huán)磷酰胺滴注同日)。淋巴細胞清除化療后2?14天灌注KYMRIAH。

     

    2.2、輸液準備和管理

    如果患者在先前的化療動(dòng)性中,發(fā)生活動(dòng)性的不受控的感染,活動(dòng)性的移植物抗宿主?。℅VHD)、淋巴細胞刪除性化療后導致了嚴重不良反應(包括肺部反應,心臟反應或低血壓等),請推遲KYMRIAH的輸注。

     

    協(xié)調KYMRIAH的解凍和輸液時(shí)間。一旦解凍,KYMRIAH可以在室溫(20°C至25°C)下儲存30分鐘。提前確認輸注時(shí)間,并調整解凍的開(kāi)始時(shí)間,以便患者準備好時(shí)可以使用KYMRIAH進(jìn)行輸液。

     

    準備輸注:

    1. 在輸液之前和恢復期間,確保妥珠單抗和急救設備的到位。

    2. 在KYMRIAH輸液前約30至60分鐘預先給予對乙酰氨基酚和苯海拉明或其他H1-抗組胺藥。除非在危及生命的緊急情況下,在任何時(shí)候請不要使用皮質(zhì)類(lèi)固醇。

    3. 患者身份確認:在KYMRIAH準備之前,將患者身份與KYMRIAH輸液袋上的患者標識符進(jìn)行匹配。 KYMRIAH僅用于自體使用。

      注意:患者識別號可能以DIN或Aph ID為準

    4. 在解凍前請檢查輸液袋是否完整有破損,如果袋子受損,請勿輸注,并致     電諾華 1-844-4KYMRIAH。

    5. 將輸液袋放在第二個(gè)無(wú)菌袋中,以防泄漏,并保護端口免受污染。

    6.  在37°C條件下使用水浴或干式解凍方法解凍KYMRIAH,直到輸液袋中沒(méi)有  可見(jiàn)的冰。立即從解凍裝置取出袋子; 不要將產(chǎn)品袋存放在37°C環(huán)境中。一旦KYMRIAH已經(jīng)解凍并處于室溫(20°C至25°C),則應在30分鐘內輸注。在 輸液之前,不要使用新的溶液洗滌KYMRIAH或重懸。

    7. 檢查解凍的輸液袋的內容物里是否有任何可見(jiàn)的細胞團塊。如果仍然存在可見(jiàn)的細胞團塊,請輕輕混合袋子的內容物。蜂窩狀物料的小團塊可用手輕彈 打散。若團塊未分散、輸液袋損壞、漏液或其他異常情況請勿輸注本產(chǎn)品。并致電Novartis 1-844-4KYMRIAH。

      Administration

    8. 使用輸液袋上的患者識別碼確認病人的身份。

    9. 靜脈輸注KYMRIAH速度為1mL至2mL /分鐘,較小體積或兒童輸注可適當調整輸注速度。輸液袋體積為10mL至50mL。不要使用白細胞過(guò)濾器:

    • 在輸注之前使用生理鹽水潤洗管道。

    •  灌注輸液袋內所有內容物。

    • 使用10 mL至30 mL生理鹽水沖洗輸液袋,同時(shí)關(guān)閉輸液管,以確保盡可能多的細胞注入患者體內。

     

    KYMRIAH含有使用慢病毒基因修飾的人細胞,使用本產(chǎn)品時(shí)應遵守當地相關(guān)生物安全條例。該產(chǎn)品由患有白血病的患者自體血液制備而成。 KYMRIAH可能會(huì )有將傳染性病毒傳播給處理該產(chǎn)品醫護人員的風(fēng)險。因此在處理本產(chǎn)品時(shí)醫護人員應采取相應的預防措施,以避免傳染性疾病的傳播。

     

    2.3、嚴重不良反應的管理

    細胞因子風(fēng)暴

    根據臨床表現鑒別細胞因子釋放綜合征(CRS)[參見(jiàn)警告和注意事項(5.1)]。評估和治療由其他因素引起的發(fā)燒,缺氧和低血壓。如果懷疑CRS,請按照表1的建議進(jìn)行管理。

    CRS嚴重程度

    處理方式

    前驅癥狀:

    低燒 疲勞 厭食

    臨床觀(guān)察,避免感染,如中性粒細胞減少給與抗生素對癥治療

    明顯的CRS:(1或1項以上)

    高熱 缺氧 輕微低血壓

    根據病情需要,給與退燒、給氧、靜脈輸液或低劑量升壓藥物

    危及生命的CRS(1或1項以上)

    • 使用升 壓藥物以后血壓仍不穩定

    • 呼吸窘迫惡化,包括肺部浸潤,增加氧氣需求,包括高流量氧氣和/或需要機械通氣

    • 快速的臨床進(jìn)展

    高劑量多次或多種升壓藥物,給氧、機械通氣及其他必要的措施

    使用妥珠單抗

    • 30kg以下,12mg/Kg,超過(guò)一小時(shí)內靜脈注射給藥

    • 30kg以上,8mg/kg,超過(guò)一小時(shí)內靜脈給藥(最大劑量800mg)

    難治性CRS

    使用上述方式,12-18小時(shí)疾病無(wú)改善或惡化

    高劑量多次升壓藥物、給藥、機械通氣和其他必要的措施

    2mg/Kg強潑尼龍起始劑量,隨后2mg/kg每天給藥,直到不在需要升壓藥物,迅速減量

    如果24小時(shí)內激素無(wú)應答,重復給藥托珠單抗

    • 30kg以下,12mg/Kg,超過(guò)一小時(shí)內靜脈注射給藥

    • 30kg以上,8mg/kg,超過(guò)一小時(shí)內靜脈給藥(最大劑量800mg)

    如果第二次托珠單抗24小時(shí)應答,考慮第三次給藥托珠單抗或尋求其他應對CRS的治療措施。

     

    3、劑型及強度

    50kg及以下的患者使用的單劑量KYMRIAH為每公斤體重0.2至5.0×10^6個(gè)CAR陽(yáng)性活的T細胞;對于50kg以上的患者,其單劑量為0.1至2.5×10 8 CAR陽(yáng)性T細胞, 以上信息詳見(jiàn)于每個(gè)患者的輸液袋[見(jiàn)供應/儲存和處理(16)]。 請參閱實(shí)際細胞計數的分析證書(shū)(CoA)。 輸液袋體積為10mL至50mL。

     

    4、禁忌癥

    無(wú)

     

    5、警告和注意事項

    5.1、細胞因子釋放綜合征

    細胞因子釋放綜合征(CRS)包括致命或危及生命的副反應,常發(fā)生于接受KYMRIAH的治療后。在研究1中,79%(54/68)的患者在接受治療后發(fā)生CRS,其中49%(33/68)的患者發(fā)生3/4級CRS。CRS的中位發(fā)作時(shí)間為3天(范圍:1-22天)。在54例CRS患者中,27例(50%)接受妥珠單抗; 7名(13%)患者接受兩劑妥珠單抗,3名(6%)患者接受三劑妥珠單抗,14例(26%)患者接受皮質(zhì)類(lèi)固醇(如甲潑尼龍)加藥。CRS的中位緩解時(shí)間為8天(范圍:1-36天)。

    CRS主要表現包括高熱,低血壓,呼吸困難,并可能與肝,腎,心臟功能障礙和凝血功能異常有關(guān)。

    回輸KYMRIAH前高腫瘤負荷(骨髓中大于50%的細原始胞)、淋巴細胞刪除性化療后腫瘤負荷不受控制或加速,以及活動(dòng)性活動(dòng)性感染和/或炎癥是引發(fā)CRS的危險因素。 

    如果患者未解決來(lái)先前化療引起的不良反應(包括肺部毒性,心臟毒性或低血壓),活動(dòng)性不受控制的感染,活動(dòng)性移植物抗宿主?。℅VHD)或白血病負荷惡化的等癥狀,則延遲KYMRIAH的輸注 [參見(jiàn)劑量和給藥(2.2)]。

    在輸入KYMRIAH之前,確保托珠單抗就位。用KYMRIAH治療后,至少觀(guān)察患者CRS癥狀4周?;颊呷舫霈FCRS癥狀,需立即就醫[見(jiàn)患者咨詢(xún)信息(17)]。在患者出現CRS的第一個(gè)標志癥狀時(shí),應立即評估患者住院治療,并按照指南使用妥珠單抗和/或皮質(zhì)類(lèi)固醇治療(參見(jiàn)劑量和給藥(2.3)]進(jìn)行支持性治療。

     

    5.2、 神經(jīng)毒性

    使用KYMRIAH治療后可能?chē)乐鼗蛭<吧纳窠?jīng)毒性。大多數神經(jīng)系統毒性發(fā)生在KYMRIAH輸注后8周內。研究1中,65%的患者在KYMRIAH輸注的8周內發(fā)生神經(jīng)系統毒性,其中18%患者發(fā)生3級或4級神經(jīng)系統毒性;75%不良反應可在12天內緩解。最常見(jiàn)的神經(jīng)毒性包括頭痛(37%),腦?。?4%),譫妄(21%),焦慮癥(13%),和震顫(9%)。神經(jīng)毒性的其他表現包括意識紊亂,定向障礙,癲癇發(fā)作,失語(yǔ)癥等。神經(jīng)系統毒性的可在CRS、CRS緩解或未發(fā)生CRS時(shí)發(fā)作。

     

    5.3、KYMRIAH REMS緩解細胞因子釋放綜合征和神經(jīng)毒性

    由于CRS和神經(jīng)系統毒性的風(fēng)險,KYMRIAH通過(guò)名為KYMRIAH REMS(見(jiàn)“盒裝警告,警告和注意事項”(5.1,5.2)]以提供風(fēng)險評估和減輕策略(REMS)的限制性程序。KYMRIAH REMS要求:

    • 分配和管理KYMRIAH的設施,必須通過(guò)注冊并符合REMS要求。如需救治CRS, 認證的醫療機構必須可在現場(chǎng)立即使用妥珠單抗,并確保每個(gè)患者在輸注KYMRIAH后的兩個(gè)小時(shí)內可回輸兩個(gè)劑量單位的妥珠單抗

    • 認證的醫療單位必須確保使用KYMRIAH的臨床工作者接受過(guò)有關(guān)CRS和神經(jīng)系統毒性的處理的培訓

    更多信息請登錄www.kymriah-rems.com or或撥打1-844-4KYMRIAH.

     

    5.4、超敏反應

    輸注KYMRIAH可能會(huì )引發(fā)過(guò)敏反應。嚴重的超敏反應,包括過(guò)敏反應可能是KYMRIAH中的二甲基亞砜(DMSO)或葡聚糖40引起的


    5.5、嚴重感染。

    輸注KYMRIAH有可能發(fā)生危及生命的致命感染,在研究1中,KYMRIAH輸注后40例(59%)的患者發(fā)生感染(所有等級),其中24例(35%)為3-4級感染,2例(3%)為致命性感染。包括由不明病原體引發(fā)的41%感染人群中,病毒感染占26%,細菌感染占19%,真菌感染占13%。在KYMRIAH輸液之前,感染預防應遵循當地的指導原則。在使用KYMRIAH治療后,應監測患者的感染癥狀和體征,并進(jìn)行相應的治療[參見(jiàn)劑量和給藥(2.3)]。

    在KYMRIAH輸注后,37%的患者也觀(guān)察到噬熱性中性粒細胞減少癥(3級或4級),并可能與CRS并發(fā)。如噬熱性中性粒細胞減少癥,應評估患者感染情況并用廣譜抗生素,和其他支持性護理。

     

    病毒激活

    在使用靶向B細胞的藥物治療的患者中,乙型肝炎病毒(HBV)可再被激活,在某些情況下可導致暴發(fā)性肝炎,肝功能衰竭和死亡。乙型肝炎表面抗原(HBsAg)陽(yáng)性患者和HBsAg陰性但乙型肝炎核心抗體(抗HBc)陽(yáng)性的患者中報告了肝炎病例。 HBV復發(fā)發(fā)生在乙型肝炎感染轉陰的患者中(即HBsAg陰性,抗HBc陽(yáng)性和乙型肝炎表面抗體陽(yáng)性患者中[抗HBs陽(yáng)性])。

     

    HBV再激活定義為HBV病毒復制的突然增加,其表現為先前HBsAg陰性和抗HBc陽(yáng)性患者血清中HBV DNA水平或HBs抗體的快速增加。在嚴重的情況下,可能會(huì )發(fā)生膽紅素水平升高,肝衰竭和死亡。

     

    在收集生產(chǎn)細胞之前,按照臨床指南,應對HBV,HCV和HIV進(jìn)行篩查。

     

    5.6、長(cháng)時(shí)間的血細胞減少癥

    在KYMRIAH治療后和淋巴細胞清除性治療后數周,患者可能出現的3-4級血細胞減少癥。其中52例響應的患者中,40%的患者出現中性粒細胞減少和27%的患者出現的血小板減少癥不會(huì )在28天內緩解。在輸注KYMRIAH后的第56天,17%和12%的患者分別有3級和4級中性粒細胞減少或血小板減少癥。長(cháng)期嗜中性粒細胞減少會(huì )增加感染風(fēng)險。髓系生長(cháng)因子,特別是GM-CSF,不建議在KYMRIAH輸注后的前3周輸注,或直到CRS解決后輸注。

     

    5.7、低丙種球蛋白血癥

    KYMRIAH輸注后完全緩解(CR)的患者可發(fā)生低丙種球蛋白血癥。在研究1中,43%的患者具有低丙種球蛋白血癥。 B細胞發(fā)育不良是KYMRIAH的靶向效應,因此只要KYMRIAH持續存在,患者就可能會(huì )出現低丙種球蛋白血癥[見(jiàn)臨床藥理學(xué)(12.3)]。 

    使用KYMRIAH后應監測免疫球蛋白水平,并使用包括抗生素預防和免疫球蛋白替代方式預防感染。 

    在KYMRIAH治療期間或之后使用活病毒疫苗免疫的安全性尚未研究。至少在淋巴清除性化療前兩周,KYMRIAH治療期間不建議使用活病毒疫苗接種,直至使用KYMRIAH處理后免疫恢復。 

    接受KYMRIAH的孕婦可能患有低丙種球蛋白血癥。評估用KYMRIAH治療的母親新生兒的免疫球蛋白水平。

     

    5.8、次要惡性腫瘤

    用KYMRIAH治療的患者可能會(huì )繼發(fā)惡性腫瘤或其白血病復發(fā)?;颊咝栝L(cháng)期監測繼發(fā)性惡性腫瘤。如發(fā)生繼發(fā)性惡性腫瘤,請聯(lián)系諾華藥業(yè)公司(1-800-4KYMRIAH)

     

    5.9、對駕駛和使用機器能力的影響

    由于潛在的神經(jīng)系統毒性,包括精神狀態(tài)的改變或癲癇發(fā)作,接受KYMRIAH的患者在輸注后8周內有改變或降低意識或協(xié)調的風(fēng)險。建議患者在此初期間不駕駛和從事危險職業(yè)或活動(dòng),如操作重型或存在潛在危險的機械。

     

    6、不良反應

    最常見(jiàn)的不良反應(發(fā)生率大于20%)包括低丙種球蛋白血癥,感染不明病原體,發(fā)熱,食欲降低,頭痛,腦病,出血,低血壓,心動(dòng)過(guò)速,惡心,腹瀉,嘔吐,缺氧,疲勞,急性腎損傷和譫妄。

    標簽的另一部分更詳細地討論了以下嚴重不良反應:

    ?細胞因子釋放綜合征[見(jiàn)警告和注意事項(5.1)]

    ?神經(jīng)系統毒性[見(jiàn)警告和注意事項(5.2)]

    ?感染和發(fā)熱中性粒細胞減少癥[參見(jiàn)警告和注意事項(5.5)]

    ?長(cháng)時(shí)間的血細胞減少癥[參見(jiàn)警告和注意事項(5.6)]

    ?低丙種球蛋白血癥[參見(jiàn)警告和注意事項(5.7)

     

    6.1、臨床試驗經(jīng)驗

    由于臨床試驗在多種變化的條件下進(jìn)行,藥物臨床試驗中觀(guān)察到的不良反應率不能直接與另一種藥物的臨床試驗中的比率進(jìn)行比較,也可能無(wú)法反映實(shí)踐中觀(guān)察到的發(fā)生率。

    本節描述的安全數據反映了臨床試驗(研究1)中KYMRIAH暴露的情況,其中68例兒和童成人復發(fā)/難治性(R / R)B細胞ALL患者接受CAR-T細胞治療。

     

    基于重量的推薦劑量,所有患者單次靜脈接受KYMRIAH的劑量見(jiàn)臨床研究(14)。最常見(jiàn)的不良反應是細胞因子釋放綜合征(79%),低丙種球蛋白血癥(43%),不明病原體感染(41%),發(fā)熱(40%),食欲降低(37%),頭痛(37%),腦?。?4%),低血壓(31%),出血發(fā)作(31%),心動(dòng)過(guò)速(26%),惡心(26%),腹瀉(26%),嘔吐(26%)感染性疾?。?6%),缺氧(24%),疲勞(22%),急性腎損傷(22%),和譫妄(21%)。

     

    我們報告了接受KYMRIAH的患者中有11人死亡,其中2例死亡發(fā)生在輸注后30天內。7例為疾病相關(guān),3例為感染,1例為腦內出血。在兩名30日前的死亡人員中,有1名患者死于CRS和進(jìn)行性白血病,第二名患者在解決CRS的同時(shí)發(fā)生顱內出血,凝血功能異常,腎衰竭,腹腔室隔綜合征

     

    表2總結了任何等級具有大于或等于10%發(fā)生率的不良反應。

     

     


     


    1. 心動(dòng)過(guò)速包括心動(dòng)過(guò)速和竇性心動(dòng)過(guò)速。

    2. 腹痛包括腹痛,上腹痛,胃腸痛,腹痛較低。

    3. 丙種球蛋白血癥包括低丙種球蛋白血癥,免疫球蛋白降低,血液免疫球蛋白G

    4. 血液免疫球蛋白A降低,血液免疫球蛋白M降低,低丙種球蛋白血癥。

    5. 頭痛包括頭痛和偏頭痛。

    6. 腦病包括腦病,認知障礙,混亂狀態(tài),抑郁意識水平,注意障礙,嗜睡,精神狀態(tài)變化,后可逆性腦病綜合征,嗜睡和自主癥。

    7. 譫妄包括激動(dòng),幻覺(jué),幻覺(jué)視覺(jué),煩躁不安,煩躁不安。

    8. 急性腎損傷包括急性腎損傷,無(wú)尿,氮血癥,腎衰竭,腎小管功能障礙,腎小管壞死。


     

    不符合表2所列閾值標準的其他重要不良反應是:

    血液和淋巴系統疾?。?級和4級CRS(16%)彌漫性血管內凝血(9%),組織細胞增多癥、淋巴細胞性血細胞增多癥(7%),凝血?。?%),3級和4級低纖維蛋白原血癥

    心臟疾?。盒奶E停(4%),心力衰竭(7%)

    胃腸道疾?。焊骨痪C合征(1%)

    一般障礙和給藥部位情況:多器官功能障礙綜合征(3%)

    免疫系統疾?。阂浦参锟顾拗鞑。?%)

    調查:血肌酐升高(7%),活化部分凝血活酶時(shí)間延長(cháng)(6%)

    神經(jīng)系統:顱內出血(1%),癲癇發(fā)作(3%)

    呼吸道,胸部和縱隔疾?。汉粑狡龋?%),呼吸衰竭(6%),急性呼吸

    遇險綜合征(4%)

    代謝與營(yíng)養障礙:腫瘤溶解綜合征(6%)

    血管疾?。好氀軡B漏綜合征(3%)

     

    實(shí)驗室異常

    選定的實(shí)驗室異常從基線(xiàn)0-2至3-4級惡化如表3所示。

    3-4級

    天門(mén)冬氨酸轉氨酶增高

    28

    低血鉀癥

    27

    丙氨酸氨基轉移酶增高

    21

    膽紅素增加

    21

    低磷血癥

    19

    CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse  Events version 4.03

    所有患者均出現中性粒細胞減少癥,貧血和血小板減少癥。參見(jiàn)表4,對于3級和4級長(cháng)時(shí)間血小板減少癥和反應性患者長(cháng)時(shí)性粒細胞減少癥的發(fā)生率。

    Table 4. Prolonged Cytopenias FollowingTreatment with KYMRIAH

    7、藥物相互作用

    用于制造KYMRIAH的慢病毒和HIV具有有限的相同短序列遺傳物質(zhì)。因此,使用一些商業(yè)的HIV核酸測試(NAT)測試可能在接受KYMRIAH的患者中產(chǎn)生假陽(yáng)性結果。

     

    8、在特定人口中使用

    8.1、懷孕

    風(fēng)險摘要

    KYMRIAH沒(méi)有在孕婦中使用的數據。 也沒(méi)有對KYMRIAH進(jìn)行動(dòng)物生殖和發(fā)育毒性的研究以評估對孕婦施用時(shí)是否會(huì )引起胎兒的危害。尚不清楚KYMRIAH是否有可能轉移到胎兒?;谧饔脵C制,如果CAR-T細胞穿過(guò)胎盤(pán),則可能引起胎兒毒性,包括B淋巴細胞減少。因此,KYMRIAH不推薦給懷孕的婦女,并且KYMRIAH使用之后懷孕應與治療醫師討論。請向諾華制藥公司報告懷孕1-888-669-6682。 

    在美國普通人群中,臨床認知懷孕中主要出生缺陷和流產(chǎn)的估計背景風(fēng)險分別為2%-4%和15%-20%。

     

    8.2哺乳

    風(fēng)險摘要

    沒(méi)有關(guān)于KYMRIAH在人乳中的存在和母乳喂養嬰兒以及對母乳影響的資料。應該綜合考慮母乳喂養對嬰兒發(fā)育和健康益處以及母親對KYMRIAH臨床需求,以及KYMRIAH對母乳喂養嬰兒潛在不良影響。

     

    8.3女性和男性的生殖潛力

    妊娠試驗

    在KYMRIAH開(kāi)始治療之前,應對育齡期婦女應進(jìn)行妊娠試驗。 

    避孕

    接受淋巴清除化療的患者,需要參閱有關(guān)氟達拉濱和環(huán)磷酰胺有關(guān)避孕的信息?,F已披露的數據不足以提供有關(guān)KYMRIAH治療后避孕方法的建議。

    不孕不育

    沒(méi)有關(guān)于KYMRIAH對生育力的影響的數據。

     

    8.4兒科用藥

    KYMRIAH已在兒科患者中確定安全性和有效性。 以下年齡組使用KYMRIAH的單臂試驗[見(jiàn)臨床研究(14)]中,包括52例患有復發(fā)性或難治性B細胞前體ALL的兒科患者:其中33名兒童(3歲至少于12歲) )和19名青少年(12歲至17歲以下)。 在不同年齡組之間與試驗中的年輕成人相比,沒(méi)有觀(guān)察到有效性或安全性的差異。

     

    8.5老年使用

    尚未建立老年患者使用KYMRIAH的安全性和有效性的評價(jià)。 KYMRIAH的臨床研究中不包括65歲及以上的患者。

     

    11、說(shuō)明

    KYMRIAH(tisagenlecleucel)是使用慢病毒載體進(jìn)行遺傳修飾的,表達靶向CD19嵌合抗原受體(CAR)的自體T細胞的免疫療法。 CAR由特異性結合CD19鼠單鏈抗體片段(scFv)、CD8鉸鏈區、細胞內的4-1BB(CD137)和CD3zeta的細胞內信號結構組成。

    KYMRIAH由患者的外周血單核細胞制備而成。 單核細胞富含T細胞,然后用表達靶向CD19CAR慢病毒轉導,并用抗CD3/ CD28抗體包被的磁珠激活。轉導T細胞在細胞培養物中擴增,洗滌并配制成懸浮液,然后冷凍保存。產(chǎn)品必須通過(guò)無(wú)菌檢測才能發(fā)布,以冷凍懸浮液的形式,裝載在患者特定的輸液袋中運輸。解凍的產(chǎn)物是無(wú)色至微黃色細胞懸浮液。

    除T細胞外,還存在其他細胞群,包括單核細胞,NK細胞和B細胞。該制劑含有31.25%(v / v)的血漿 - 溶液A,31.25%(v / v)的5%葡萄糖/0.45%氯化鈉,10%葡聚糖40(LMD)/ 5%葡萄糖,20%(v / v)25%人血清白蛋白(HSA)和7.5%(v / v)Cryoserv ?DMSO。

    單劑量的KYMRIAH輸液袋中最高含有2.5×10^ 8個(gè)CAR陽(yáng)性活的T細胞。根據白細胞分離術(shù)時(shí)報告的患者體重,將為患者準備兩個(gè)可能的劑量范圍:

    • 對于50kg以下的患者:每kg體重0.2?5.0×10^6個(gè)CAR陽(yáng)性存活T細胞

    • 對于50公斤以上的患者:0.1至2.5×10^8CAR陽(yáng)性存活T細胞

     

    產(chǎn)品中CAR陽(yáng)性T細胞的實(shí)際數量體現于KYMRIAH附帶的分析證明書(shū)上。輸注袋中CAR陽(yáng)性活T細胞的體積為10mL至50mL。

     

    12、臨床藥理學(xué)

    12.1 作用機制

    KYMRIAH是一種靶向CD19的基因修飾的自體T細胞免疫治療產(chǎn)品,以識別和清除表達CD19的惡性和正常細胞。 CAR由識別CD19的鼠單鏈抗體片段組成,并與細胞內的4-1BB(CD137)和CD3zeta信號結構域融合。 CD3ζ組分對于啟動(dòng)T細胞活化和抗腫瘤活性至關(guān)重要,而4-1BB增強了KYMRIAH的擴增和持久性。在結合CD19+細胞后,CAR傳遞信號以促進(jìn)T細胞增值與活化,并介導靶細胞的清除維持KYMRIAH細胞的持久性。

     

    12.3藥代動(dòng)力學(xué)

    在兒科和成年復發(fā)性/難治性B細胞急性淋巴細胞白血?。ˋLL)患者中輸注KYMRIAH后,KYMRIAH初始顯示出快速擴張,然后是雙指數下降。 KYMRIAH應在解凍后30分鐘內以約1-2 mL /分鐘輸注。

     

    下表5總結了KYMRIAH的藥代動(dòng)力學(xué)參數

    共有7例患者有早期T max(<0.03天),最低T max發(fā)生在5.7天。早期T max可能不代表KYMRIAH真正的最大擴張數值,而是代表存在于采集樣品的導管中轉基因片段的量。

    與無(wú)反應(NR)患者相比,CR / CRi患者的C max和AUC 0-28d高出約2倍。

    血液和骨髓中可檢測出KYMRIAH,最長(cháng)檢測期可超過(guò)2年。血液與骨髓分離表明,第28天KYMRIAH在血液和骨髓中的分布為44%,而在第三和第六個(gè)月,KYMRIAH分布為67%和69%,表明骨髓分布較高。10歲以下,10-18歲之間的兒童C max和AUC 0-28d比成人高1.5-2倍。由于樣品量小,變異性高,難以評估不同年齡的對KYMRIAH藥代動(dòng)力學(xué)的影響。

     

    部分患者需要妥珠單抗和皮質(zhì)類(lèi)固醇來(lái)治療CRS。具有較高KYMRIAH擴張性的患者與較高的CRS等級有關(guān)[見(jiàn)警告和注意事項(5.1)]。與沒(méi)有接受妥珠單抗的患者(n = 44)相比,使用托珠單抗治療的患者(n = 18)的AUC0-28d和C max分別高265%和183%。同樣,接受皮質(zhì)類(lèi)固醇激素治療的患者AUC0-28d比沒(méi)有接受皮質(zhì)類(lèi)固醇的患者高89%。

     

    未進(jìn)行KYMRIAH引發(fā)的的肝,腎功能損傷研究

     

    13、非臨床毒性

    13.1、致癌,誘變,生育力減退

    KYMRIAH未對嚙齒動(dòng)物模型進(jìn)行基因毒性測定和致癌性評估。來(lái)自健康供體和患者 T細胞制備的KYMRIAH,經(jīng)體外擴增研究沒(méi)有顯示T細胞突變和/或永生化的證據。將細胞輸注進(jìn)免疫缺陷小鼠體內7個(gè)月的研究中,沒(méi)有表現出異常的細胞生長(cháng)或克隆細胞擴增的跡象。同時(shí)也對自14名供體(12名患者和2名健康志愿者)的KYMRIAH產(chǎn)品進(jìn)行基因組插入位點(diǎn)分析。沒(méi)有證據證明基因插入有偏好性,或者插入具體位點(diǎn)會(huì )導致細胞優(yōu)先增殖。

    沒(méi)有對KYMRIAH對生育能力的影響進(jìn)行研究。 


    14、 臨床研究

    在開(kāi)放的多中心單臂試驗(研究1)中評估了KYMRIAH在難治復發(fā)性ALL的兒科和年輕成人中的療效。共篩選107例患者,88例入組,68例治療,63例療效評估。由于制備失敗,9%的受試者沒(méi)有收到該產(chǎn)品。 63名可評估患者包括35名男性和28名女性,中位年齡12歲(范圍3-23歲)。77%的患者為白人,10%為亞裔,17%為其他種族。 6例(10%)有原發(fā)性難治性疾病,30例(48%)先前有干細胞移植史,5例(8%)移植過(guò)2例干細胞。治療包括淋巴細胞刪除性治療(氟達拉濱每天30 mg / m 2,環(huán)磷酰胺500 mg / m 2,持續2天),然后單劑量KYMRIAH回輸。在WBC計數<1000 /μL的22例患者中,20例在KYMRIAH之前接受淋巴刪除性化療,2未進(jìn)行淋巴細胞刪除性化療例直接接受KYMRIAH輸注。 53名患者在入組時(shí)和淋巴細胞化療之間接受橋接化療。

     

    輸注KYMRIAH可在3個(gè)月內實(shí)現完全緩解(CR);在CR期間,使用流式檢測MRD<0.01%(MRD陰性)(表6)。在63例輸注患者中,52例(83%)達到CR / CRi,均為MRD陰性。中位隨訪(fǎng)時(shí)間為4.8個(gè)月,但CR / CRi的中位數未達到(范圍為1.2?14.1個(gè)月)。 對于50/52(96%)的應答者,中位CR / CRi發(fā)病時(shí)間為29天,CR / CRi為26?31天。 CR / CRI患者的干細胞移植率分別為12%(6/52)

     

    表6顯示了本研究的療效結果。

    1 CR / CRi是根據所有接受KYMRIAH并完成至少3個(gè)月隨訪(fǎng)的患者計算的,或在數據截止前較早停藥。要求緩解狀態(tài)維持至少28天,無(wú)臨床證據復發(fā)。

    2 CR / CRi的零假設小于或等于20%被拒絕。

    3 CR(完全緩解)定義為骨髓中少于5%的原始細胞,沒(méi)有髓外病證據,并且外周血細胞計數完全恢復(血小板大于100,000 /微升,絕對中性粒細胞計數[ANC]大于1,000 /微升),無(wú)輸血。

    4 CRi(完全緩解不完全血液計數恢復)定義為骨髓中少于5%的原始細胞,沒(méi)有髓外疾病的證據,并且沒(méi)有完全恢復有或沒(méi)有輸血的外周血細胞計數。

    5 MRD(最小殘留?。╆幮酝ㄟ^(guò)流式細胞術(shù)定義為MRD小于0.01%。

    6拒絕MRD陰性緩解率的零假設小于或等于15%。

    7 DOR(緩解期)定義為CR或CRi自原發(fā)癌復發(fā)或死亡以來(lái)的時(shí)間(以較早者為準),檢查包括干細胞移植在內的新型癌癥治療(N = 52)。

    8不可估計。

     



    15、REFERENCES

    1. Porter, D. et al (2015). Chimericantigen receptor T cells persist and induce sustained remissions in relapsedrefractory

    chronic lymphocytic leukemia (Table S4A).Sci. Transl. Med., 303ra139. DOI: 10.1126/scitranslmed.aac5415

     

    16、 如何提供和存儲細胞

    KYMRIAH以?xún)龃娴妮斠捍问教峁?,直接運輸到與輸液中心相關(guān)聯(lián)的細胞實(shí)驗室的液氮瓶中,產(chǎn)品和患者特定的標簽位于Dewar內。 NDC 0078-0846-19

     

    收到后確認患者身份。

    ?在溫度監控系統中,將輸液袋存放在液氮或氣相(小于或等于零下120攝氏度)罐內。

    ?在運輸輸液袋時(shí),請使用封閉,防爆,防漏的容器。

    ?輸液之前解凍KYMRIAH [參見(jiàn)劑量和給藥(2)]。

     

    17、患者咨詢(xún)信息

    建議患者閱讀FDA批準的藥物指南

    確?;颊吡私庵苽涫〉娘L(fēng)險。據統計已有9%的樣本制備失敗。在制備失敗的情況下,可以嘗試KYMRIAH的第二次制備。此外,當患者等待產(chǎn)品時(shí),可能需要進(jìn)行額外的化療(不是淋巴濾除),并且可能增加輸注前不良事件的風(fēng)險

     

    在輸注之前,告知患者有以下風(fēng)險:

    • 細胞因子釋放綜合征(CRS) - 出現CRS體征和癥狀,請告知他們的醫護人員(高熱,呼吸困難,發(fā)冷/顫抖發(fā)作,嚴重惡心,嚴重嘔吐,嚴重腹瀉,嚴重肌肉疼痛,嚴重關(guān)節疼痛,極低血壓或眩暈) [見(jiàn)警告和注意事項(5.1),不良反應(6.1)]。

    • 神經(jīng)毒性 -出現以下癥狀,譫妄,神志不清,躁動(dòng),驚厥下降,說(shuō)話(huà)困難和理解,或失去平衡,請告知醫護人員[見(jiàn)警告和注意事項(5.2),不良反應(6.1)]。

    • 嚴重感染 -KYMRIAH可能會(huì )引起嚴重感染。建議患者在收集細胞之前檢查HBV,HCV和HIV [參見(jiàn)警告和注意事項(5.5),不良反應(6.1)]。

    • 低丙種球蛋白血癥 - 用KYMRIAH治療后,患者可能需要長(cháng)期的地接受免疫球蛋白輸注。 患者應在接受活病毒疫苗之前告知其醫師他們接受過(guò)KYMRIAH [參見(jiàn)警告和注意事項(5.7),不良反應(6.1)]。

    • 駕駛和從事危險職業(yè) - 患者應在治療后至少8周內避免駕駛和從事危險職業(yè)或活動(dòng),例如重型或潛在危險的機械操作(見(jiàn)“警告和注意事項”(5.9)]。

     

    如果患者出現繼發(fā)性惡性腫瘤,應及時(shí)聯(lián)系諾華藥業(yè)公司1-844-4KYMRIAH [見(jiàn)警告和注意事項(5.8)]。

    藥物指南

    在開(kāi)始KYMRIAH治療之前,請閱讀此藥物指南。如果您對您的健康狀況或治療有疑問(wèn),請咨詢(xún)您的醫護人員。  閱讀此藥物指南不代替與您的醫護人員談?wù)撃闹委煛?/span>

    關(guān)于KYMRIAH的最重要的信息是什么?

    KYMRIAH可能會(huì )導致嚴重或危及生命的副作用。 如果您有以下任何一種,請致電您的臨床醫生或立即獲得緊急幫助:

    ? 呼吸困難

    ?發(fā)燒(100.4°F / 38°C或更高)

    ?寒戰/顫抖的寒戰

    ?意識混亂

    ?嚴重的惡心,嘔吐,腹瀉

    ?嚴重的肌肉或關(guān)節疼痛

    ?血壓非常低

    ?頭暈

    請告知您的臨床醫生您已收到KYMRIAH。 您的醫務(wù)人員可能會(huì )給您準備其他藥物來(lái)治療您的副作用。

    What is KYMRIAH?

    KYMRIAH是一種治療癌癥的處方藥物,用于25歲以患有難治/復發(fā)急性淋巴細胞性白血?。ˋLL)患者。 KYMRIAH由您自己的白細胞制成。

    我將如何獲得KYMRIAH?

    由于KYMRIAH是由您自己的白血球制成,您的醫務(wù)人員必須采取一些血液。 這種技術(shù)被稱(chēng)為“白細胞分離術(shù)”,用時(shí)需要3到6個(gè)小時(shí);如有必要可能需要重復采血。  靜脈導管將被放置在你的靜脈中以收集你的血液。

    您的血細胞將被凍存并送到生產(chǎn)現場(chǎng)制備KYMRIAH,耗時(shí)約3-4周,但時(shí)間可能會(huì )有所不同。

    在您輸注KYMRIAH之前,您的醫護人員可能會(huì )給您提供預處理的化療方案

    當您的身體準備就緒時(shí),您的通常使用靜脈導管輸注KYMRIAH,這通常需要不到一個(gè)小時(shí)時(shí)間。

    您在輸注KYMRIAH后至少4周內在接受治療的地點(diǎn)接受2小時(shí)的檢測。  您的醫務(wù)人員將檢查您的治療是否正常,并幫助您應對任何副作用。

    輸注KYMRIAH后應該避免什么?

    ?輸注KYMRIAH后8周內,可能因為治療導致暫時(shí)的記憶和協(xié)調問(wèn)題,包括困倦,意識混亂,虛弱,眩暈和癲癇發(fā)作。請勿開(kāi)車(chē),操作重型機械或其他危險物品,  

    ?不要捐獻血液,器官,組織和細胞

    KYMRIAH的可能或合理的副作用是甚么?

    常見(jiàn)的副作用包括:

    ? 呼吸困難

    ?發(fā)燒(100.4°F / 38°C或更高)

    ?寒戰

    ?意識混亂

    ?嚴重的惡心,嘔吐,腹瀉

    ?嚴重的肌肉或關(guān)節疼痛

    ?血壓非常低

    ?頭暈

     KYMRIAH可以增加致命感染的風(fēng)險。如果您有發(fā)燒,發(fā)冷,或任何感染跡象或癥狀請告知您的臨床醫生。

    KYMRIAH可以降低一種或多種類(lèi)型的血細胞(紅細胞,白血球)細胞或血小板因此治療后,您的醫務(wù)人員會(huì )為您檢測血液樣本。如果出現發(fā)燒,感到疲倦,有瘀傷或出血,請立即告訴您的醫護人員。

    回輸后可能導致HIV核酸檢測的假陽(yáng)性

    這些并不是所有KYMRIAH可能導致的副作用。 打電話(huà)給您的醫生,征求有關(guān)副作用的醫療建議。 您也可以的通過(guò)1-800-FDA-1088向FDA報告副作用。

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