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腫瘤治療正在進(jìn)行著(zhù)革命性的進(jìn)展?？乖禺愋缘哪[瘤免疫治療，比如免疫檢查點(diǎn)抑制劑和嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor，CAR）T細胞療法，已經(jīng)為一小部分晚期或復發(fā)的腫瘤患者帶來(lái)長(cháng)期完全緩解，為治愈腫瘤帶來(lái)了更多的希望和信心。CAR T CD19對于淋巴細胞白血病的療效帶來(lái)了針對不同靶向抗原CAR T的蓬勃發(fā)展。據宋永平和劉德龍教授等人的統計分析，截至2017年7月，至少已經(jīng)有121項來(lái)自中國的針對CD19和其他靶點(diǎn)抗原的CAR T臨床試驗在ClinicalTrials.gov注冊。

2017年10月18日，美國FDA批準了axicabtagene ciloleucel用于治療復發(fā)和頑固性高惡性細胞淋巴瘤，包括彌漫性大B細胞淋巴瘤、縱隔細胞淋巴瘤、高惡性淋巴瘤和轉化型的彌漫性大B細胞淋巴瘤。這是繼2017年8月30日美國FDA批準tisagenlecleucel用于治療復發(fā)和頑固性急性粒細胞性白血病后，癌癥免疫治療，尤其是靶向細胞治療的又一個(gè)里程碑。

ZUMA-1

axicabtagene ciloleucel的批準基于發(fā)表于2017年12月28日一期《新英格蘭醫學(xué)雜志》（NEJM）（2017年12月10日在線(xiàn)發(fā)表）的關(guān)鍵性2期臨床試驗ZUMA-1。共110名患者入組，這些患者罹患復發(fā)或頑固性高惡性淋巴瘤，并且至少已經(jīng)接受了兩種和兩種以上的化療方案。其中，101名接受了治療。實(shí)驗結果表明，治療后12個(gè)月患者的完全緩解率為54%，部分緩解率為28%，總緩解率為82%。在平均15.4個(gè)月的隨訪(fǎng)期間，40%的患者繼續保持完全緩解。治療后18個(gè)月，患者的總生存率為52%。

ZUMA-1的治療方案是：預處理低劑量的環(huán)磷酰胺和氟達拉濱（Flu/Cy），然后一次性回輸 CAR T細胞劑量200萬(wàn)/kg。ZUMA-1的結果顯示：①65歲以上患者（年齡最大為76歲）緩解率 為92%，65歲以下患者為79%。②淋巴瘤大于10 cm的緩解率為71%，小于10 cm的為85%③淋巴瘤細胞ABC型的緩解率為76%，GCB型為88%。以下這些因素對緩解率（ORR）的影響沒(méi)有超過(guò)10%：淋巴瘤臨床期、IPI預后指標、治療史、靶點(diǎn)CD19陰性或陽(yáng)性或CD19表達的高低（需要注意CD19檢測方法的敏感性）、CD4/CD8的比例（高或低于1）、托珠單抗（抗IL-6單抗）和地塞米松的使用。

ZUMA-1中，常見(jiàn)的3級和4級的副作用是：中性粒細胞低、貧血、血小板低、感染、細胞因子釋放綜合征（CRS）、神經(jīng)系統。4名患者死亡：2名死于淋巴瘤進(jìn)展，2名死亡時(shí)有神經(jīng)系統并發(fā)癥。因CRS和神經(jīng)性副作用，47%的患者需要托珠單抗，27%的患者使用了地塞米松。

主要CD19 CAR-T細胞對高惡性淋巴瘤治療早期臨床試驗結果見(jiàn)表1。

表1  主要CD19 CAR-T細胞對高惡性淋巴瘤治療早期臨床試驗結果

JULIET

在同一期的NEJM，賓夕法尼亞大學(xué)一個(gè)回顧性病例系列報告了CTL019/tisagenlecleucel對淋巴瘤的治療。彌漫性大B細胞淋巴瘤的14名患者有6名（43%）達到了完全緩解。在平均28.6個(gè)月的隨訪(fǎng)期間，86%的患者保持繼續緩解。關(guān)鍵性的多國多中心2期臨床試驗（JULIET）正在測試CTL019/tisagenlecleucel對復發(fā)和頑固性惡性B細胞淋巴瘤的治療效果。

在JULIET的預處理方案中，73%用Flu/Cy，19%用bendamustine。一次性回輸CAR T細胞。144名患者入選，99名患者接受了治療，81名患者在美國。這81名美國患者的試驗中期分析在2017年12初的美國血液病年會(huì )報告，其結果顯示：治療后3個(gè)月，完全緩解率為32%，部分緩解率為6%；治療后6個(gè)月，完全緩解率為30%，部分緩解率為7%。86%的患者有3級和4級副作用；CRS總發(fā)生率58%，包括3級15%、4級8%。其他毒性為3級和4級的有：神經(jīng)系統12%，造血系統27%，重度感染20%。3名患者死于淋巴瘤進(jìn)展，沒(méi)有患者直接死于CAR T細胞治療。因CRS和神經(jīng)性副作用，15%的患者需要托珠單抗，11%的患者使用了激素。

TRANCEND

Juno的JACR017也是靶向CD19的CAR，以4-1BB為共激活信號。針對復發(fā)和頑固性惡性B細胞淋巴瘤，JACR017的早臨床試驗證明：Flu/Cy預處理的完全緩解率是50%，總緩解率是72%；只用環(huán)磷酰胺預處理的完全緩解率只有8%，總緩解率50% [5]。JACR017剛剛發(fā)布的1期臨床試驗TRANSCEND全部采用Flu/Cy預處理方案，測試兩個(gè)CAR T細胞劑量。第一劑量組5×10⁷或第二劑量組1×10⁸細胞。第二個(gè)劑量組3個(gè)月后的完全緩解率是68%，總緩解率是78%；6個(gè)月后的完全緩解率是54%，總緩解率是68%。JACR017正處于多中心2期關(guān)鍵臨床試驗治療中。治療方案以Flu/Cy為預處理，按患者體重一次性回輸 CAR T細胞。嚴重的細胞因子釋放綜合征和中樞神經(jīng)副作用的發(fā)生率分別為2%和15%[6]。

主要CD19 CAR T細胞對高惡性淋巴瘤治療早期臨床試驗中的主要副作用見(jiàn)表2。

表2  主要CD19 CAR T細胞對高惡性淋巴瘤治療早期臨床試驗中的主要副作用

CAR T有望成為彌漫性大B細胞淋巴瘤的二線(xiàn)治療方案

彌漫性大B細胞淋巴瘤的首選治療方案是CHOP-R，完全緩解率在80%左右，部分緩解率為15%左右。然而5年內的復發(fā)率是40%左右，5~10年仍有5%~10%的復發(fā)可能性[7]。15%部分緩解和復發(fā)的患者，需要2次化療，2次化療的總緩解率只有50%左右，其后可以自體骨髓干細胞移植。自體移植后仍有40%復發(fā)。這些復發(fā)的患者和那些化療2次沒(méi)有緩解的患者，預后非常差，中位總生存期是6.3個(gè)月。axicabtagene ciloleucel為這些不幸的患者提供了希望，ZUMA-1的臨床試驗結果證實(shí)了CAR T在淋巴瘤治療中的作用。

針對彌漫性大B細胞淋巴瘤治療，CAR T細胞治療正在從3線(xiàn)或4線(xiàn)走向2線(xiàn)治療。對第一次復發(fā)或對CHOP-R沒(méi)有完全緩解的彌漫性大B細胞淋巴瘤，自體骨髓移植還是自體CAR T細胞治療更有效？在不遠的未來(lái)，就會(huì )有答案：ZUMA-7將通過(guò)隨機分組的3期臨床試驗，比較自體CAR T細胞治療和自體骨髓移植的療效。

ZUMA-1的臨床試驗，提示我們CAR T細胞療法的臨床應用和效果至少要考慮以下這些因素。

（1）患者：年齡，病史和健康狀況（PS）。

（2）腫瘤的臨床和病理特性，如淋巴瘤的臨床期、IPI預后指標、腫瘤大?。ǔ^(guò)10cm）、靶點(diǎn)CD19是陽(yáng)性還是陰性、淋巴瘤細胞CD19表達的高低。

（3）預處理方案（conditioning regimen）：Flu/Cy 有助于 CAR T 細胞的體內擴增，正在成為血液腫瘤治療的預處理標準。

（4）CAR T細胞：CD4∶CD8相對比例、細胞的用量、回輸的時(shí)間和次數。

（5）并發(fā)癥的處理和預防：CRS、中樞神經(jīng)毒性、托珠單抗和地塞米松的使用。

（6）生物標志物的監測和其對治療效果與副作用的預測。

ZUMA-1臨床試驗的成功實(shí)施，也為臨床應用和推廣CAR T細胞治療提供了參考模型。嚴格的質(zhì)量控制，標準化的CAR T生產(chǎn)、運輸、儲存、回輸，對副作用的密切監視和及時(shí)的臨床處理等環(huán)節對患者的安全治療至關(guān)重要。

結語(yǔ)

CAR T細胞治療是個(gè)體化的治療，需要從每個(gè)患者制備，成本高昂。axicabtageneciloleucel制備價(jià)格估計是373，000美元，tisagenlecleucel制備價(jià)格是475，000美元。加上治療費用和對副作用的處理，最后的總治療費用可能在1，000，000~1，500，000美元。隨著(zhù)更多更安全有效的CAR T走入臨床，治療成本能夠改善，更多的患者可以受益。