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近年來(lái)，我國開(kāi)展的與第三類(lèi)醫療技術(shù)相關(guān)的非注冊類(lèi)臨床研究數量不斷增加，其中包括很多與細胞和基因治療技術(shù)有關(guān)的臨床研究，研究領(lǐng)域涵蓋自體干細胞和免疫細胞治療技術(shù)、基因治療技術(shù)、異基因干細胞移植技術(shù)、瘤苗治療技術(shù)^[1]等，很多研究機構或醫藥企業(yè)通過(guò)開(kāi)展上述非注冊類(lèi)臨床試驗，積累了較多與細胞或基因治療有關(guān)的研究數據和臨床經(jīng)驗。隨著(zhù)各國監管部門(mén)對細胞和基因治療技術(shù)的認識不斷加深，細胞和基因治療技術(shù)的監管思路逐漸清晰。細胞和基因治療產(chǎn)品在用于臨床治療時(shí)需嚴格按照GMP標準進(jìn)行生產(chǎn)管理、并應通過(guò)科學(xué)設計的臨床試驗驗證有效性和安全性，已經(jīng)成為世界主要國家監管部門(mén)的共識，因此，越來(lái)越多的國家將細胞和基因治療產(chǎn)品納入藥品管理體系。在我國現行的《藥品注冊管理辦法》中，將基因治療、體細胞治療及其制品列為治療用生物制品注冊分類(lèi)3；在2017年10月30日，國家食藥總局發(fā)布《藥品注冊管理辦法(修訂稿)》(征求意見(jiàn)稿)中，也明確了細胞和基因治療產(chǎn)品可以按照藥品申報上市。在我國現行對細胞和基因治療產(chǎn)品的監管模式下，很多細胞和基因治療產(chǎn)品在向藥品監管部門(mén)提出臨床試驗申請（IND）時(shí)，已經(jīng)以第三類(lèi)醫療技術(shù)的方式開(kāi)展了部分臨床研究并積累了一定的臨床研究數據，因此，在新藥申報過(guò)程中如何充分的分析和利用這些數據，成為產(chǎn)業(yè)界和監管部門(mén)共同關(guān)注的重要問(wèn)題，在本文中，我們以細胞治療產(chǎn)品為例，將從工藝穩定性、臨床試驗的合規性、試驗數據質(zhì)量等角度，討論上述非注冊類(lèi)臨床試驗的研究數據在用于新藥上市審評時(shí)應注意的問(wèn)題，以期為規范和完善細胞治療產(chǎn)品的申報注冊和管理模式提供參考。

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我國目前正在進(jìn)行的細胞治療臨床試驗的基本情況

截至目前，我國在美國NIH臨床試驗登記網(wǎng)站clinicaltrial.gov上登記的與細胞治療有關(guān)的臨床試驗數量已經(jīng)超過(guò)2300項，細胞治療產(chǎn)品的類(lèi)型包括臍帶血干細胞、間充質(zhì)干細胞、樹(shù)突狀細胞、細胞因子誘導的殺傷細胞（CIK）、嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）、T細胞受體修飾的T細胞（TCR-T）等。2014年到2016年，我國每年細胞治療臨床試驗數量以超過(guò)30%的速度迅速增加，其中CAR-T細胞治療臨床試驗增長(cháng)速度最為顯著(zhù)。從2012年我國首次在clnicaltrial.gov上登記CAR-T細胞臨床試驗以來(lái)，我國每年新注冊的CAR-T細胞臨床試驗以數倍的速度爆發(fā)式增加，目前我國在clinicaltrail.gov上登記的CAR-T細胞臨床試驗超過(guò)120項，已經(jīng)超過(guò)美國成為世界上CAR-T細胞臨床試驗注冊數量最多的國家，其中約三分之一由醫藥企業(yè)作為發(fā)起人或合作者。

與美國大多數細胞治療臨床試驗在獲得FDA的IND許可后才進(jìn)行的情況不同，我國除干細胞相關(guān)的非注冊臨床研究向國家衛生計生委和食藥監總局備案外，絕大多數細胞治療的臨床研究仍是以第三類(lèi)醫療技術(shù)的形式開(kāi)展的非注冊臨床研究，在開(kāi)展臨床研究前并未向藥品審評部門(mén)提交過(guò)IND申請。隨著(zhù)細胞治療產(chǎn)品研發(fā)的不斷成熟以及產(chǎn)業(yè)化，以及我國對細胞治療產(chǎn)品監管政策的逐漸明確，很多企業(yè)或研究者希望在新藥注冊審評時(shí)利用這些臨床試驗數據，加快新藥的審評速度。

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非注冊類(lèi)臨床試驗數據用于新藥注冊審評時(shí)應考慮的問(wèn)題

2.1 生產(chǎn)工藝穩定性

細胞治療產(chǎn)品的有效成分是人體的活細胞，其在臨床研究中的安全性和有效性與細胞的質(zhì)量密切相關(guān)。生產(chǎn)工藝操作步驟和參數有可能會(huì )影響到產(chǎn)品的質(zhì)量，因此，穩定的生產(chǎn)工藝可以保證臨床試驗中使用的細胞治療產(chǎn)品的質(zhì)量穩定性，從而確保臨床試驗結果的一致性，這也是非注冊類(lèi)臨床試驗結果用于藥品注冊申請的基本前提。

在非注冊臨床試驗中，一些細胞治療產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝尚不十分完善，發(fā)起人或研究者可能會(huì )根據臨床試驗中患者的有效性和安全性結果調整細胞治療產(chǎn)品的制備工藝，因此，在工藝調整后，產(chǎn)品質(zhì)量可能發(fā)生改變，使得非注冊臨床試驗數據的分析評價(jià)更加復雜。當非注冊臨床試驗的研究數據擬用于新藥申報審評時(shí)，申請人應明確試驗中使用的細胞產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝參數、產(chǎn)品質(zhì)量情況等，評估影響產(chǎn)品療效或安全性的關(guān)鍵因素，并在工藝變更后進(jìn)行適當的可比性研究。

2.1.1 工藝參數和質(zhì)量控制

明確產(chǎn)品的工藝參數和進(jìn)行合理的質(zhì)量控制是細胞治療產(chǎn)品用于注冊臨床試驗的必要前提，由于細胞治療產(chǎn)品的生產(chǎn)原材料來(lái)源于患者本人或健康人體等，原材料的個(gè)體差異較大，可能會(huì )影響產(chǎn)品質(zhì)量或特性的一致性。因此，需通過(guò)嚴格的生產(chǎn)工藝控制并根據產(chǎn)品特點(diǎn)制訂合理的質(zhì)量控制策略，才能使產(chǎn)品質(zhì)量基本穩定，避免不同批次間產(chǎn)品質(zhì)量的差異使臨床試驗的結果產(chǎn)生偏倚，從而保證臨床試驗結果的可分析性。此外，明確不同階段產(chǎn)品的工藝參數和質(zhì)量情況，也有助于了解非注冊臨床試驗中使用的細胞治療產(chǎn)品與申報IND產(chǎn)品的差異，從而用于分析非注冊臨床試驗數據是否可以用于產(chǎn)品的注冊申報或具有多大的參考意義。

以嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）產(chǎn)品為例，工藝參數包括外周血細胞分離、細胞活化、病毒載體的制備和轉導、細胞擴增、制劑過(guò)程、低溫運輸等生產(chǎn)步驟；質(zhì)量控制策略包括生產(chǎn)過(guò)程的質(zhì)量控制、質(zhì)量研究和放行質(zhì)量檢測等方面，研究或檢測的項目包括外觀(guān)顏色；CAR序列鑒定；安全性檢測如細菌內毒素、無(wú)菌、支原體等；純度檢測如活細胞比例、轉染效率、細胞活力等；雜質(zhì)檢測如磁珠殘留、外源刺激因子；數量檢測如總細胞數、活細胞數等；以及效力檢測如細胞殺傷效力、IFN-γ等細胞因子分泌等。另外，生產(chǎn)用材料的來(lái)源和質(zhì)量也會(huì )影響到產(chǎn)品的質(zhì)量，需要研究者關(guān)注。

2.1.2質(zhì)量可比性研究

如果擬作為藥品進(jìn)行申報的細胞治療產(chǎn)品與非注冊臨床試驗過(guò)程中試驗樣品的生產(chǎn)工藝發(fā)生了變更，那么研究者應利用質(zhì)量可比性研究評估工藝變更對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，并分析工藝變更前、后產(chǎn)品質(zhì)量情況對人體安全性或有效性的影響，為非注冊臨床試驗數據用于藥品申報提供橋接證據?；诠に囎兏念?lèi)型和程度、研究方法的適用性或權威性、對產(chǎn)品的了解程度、可能產(chǎn)生的風(fēng)險類(lèi)型等因素的差異，可比性研究的方法可能也不盡相同。細胞治療產(chǎn)品的可比性研究可以參考“人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調會(huì )議”（ICH）Q5E^[2]中的基本技術(shù)要求；考慮到細胞治療產(chǎn)品與傳統生物制品質(zhì)量屬性方面的差異，質(zhì)量可比性研究還需要具體問(wèn)題具體分析。

2.2臨床試驗的合規性

為了保證藥物臨床試驗的規范開(kāi)展，根據我國《藥品注冊管理辦法》^[3]的規定，藥物臨床試驗必須執行《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規范》（GCP）。因此，當以醫療技術(shù)產(chǎn)品非注冊臨床研究結果用于支持藥品評價(jià)時(shí)，需要有充分的證據證明非注冊臨床試驗的倫理審查、知情同意、受試者保護、風(fēng)險控制等過(guò)程是嚴格按照GCP的相關(guān)要求開(kāi)展的，這將有利于臨床試驗過(guò)程中對受試者的保護并增加試驗數據的可信性；反之，如果非注冊臨床試驗未完全按照GCP的要求進(jìn)行，一方面受試者的權益可能受到損害，另一方面，將試驗數據作為藥品審評的支持性證據時(shí)也存在較大的風(fēng)險隱患。

2.2.1倫理審查和知情同意

根據我國GCP的相關(guān)規定，為了保障受試者的權益，藥物臨床試驗開(kāi)始前必須取得倫理委員會(huì )的批準及受試者的知情同意。因此，第三類(lèi)醫療技術(shù)形式開(kāi)展的非注冊臨床試驗的發(fā)起人或研究者在將試驗數據用于產(chǎn)品的申報注冊時(shí)，應將倫理委員會(huì )對臨床試驗方案的審查批準和取得受試者知情同意的證明文件作為優(yōu)先提交的資料。

根據《世界醫學(xué)大會(huì )赫爾辛基宣言》的原則，受試者的權益和安全是藥物臨床試驗考慮的首要因素，應高于對科學(xué)和社會(huì )獲益的考慮。因此，在實(shí)際的非注冊臨床試驗中，如果臨床試驗的發(fā)起人或研究者通過(guò)非法的手段或不符合醫學(xué)倫理學(xué)的要求，在患者不完全知情的情況下在患者體內進(jìn)行臨床試驗，即使臨床試驗證明了試驗產(chǎn)品的臨床療效或安全性，臨床試驗數據能否用于藥品的注冊審評也值得商榷^[4]。如果這種情況下取得的試驗數據用作藥品注冊審評的支持性證據，可能形成不良的示范作用，在藥物臨床試驗領(lǐng)域中產(chǎn)生劣幣驅逐良幣的影響，破壞倫理審查和知情同意在規范臨床試驗中的基石作用，不利于我國藥物臨床試驗的整體良性發(fā)展。

2.2.2受試者保護

《赫爾辛基宣言》中確立了臨床試驗的三項基本原則，即自愿原則、科學(xué)原則和獲益風(fēng)險平衡原則。1979年在《赫爾辛基宣言》的基礎上發(fā)表了《貝爾蒙報告》^[5]，確立了三項受試者保護原則：尊重受試者、行善原則和正義原則。受試者應充分了解參與臨床試驗的風(fēng)險并遵循完全自愿的原則參與臨床試驗，而且受試者權益在臨床試驗中必須得到充分保護。細胞治療產(chǎn)品是隨著(zhù)現代分子生物學(xué)和免疫學(xué)等理論的發(fā)展而出現的新型治療類(lèi)生物制品，目前對這類(lèi)產(chǎn)品的風(fēng)險認知尚不充分，臨床上已經(jīng)有細胞因子風(fēng)暴、神經(jīng)毒性、腦水腫、腫瘤溶解綜合征、脫靶毒性等嚴重不良反應甚至死亡病例的報道，因此，在臨床試驗中告知受試者參與臨床試驗的風(fēng)險并保護受試者的安全性顯得尤為重要。

在非注冊臨床試驗的研究方案中，應根據試驗產(chǎn)品可能的獲益風(fēng)險特征選擇合適的研究對象，例如，如果受試者病情較輕或有可供選擇的治療方法，參加臨床試驗時(shí)可接受的風(fēng)險程度較低。在“魏則西事件”出現之前，很多以第三類(lèi)醫療技術(shù)開(kāi)展的有償非注冊臨床試驗違背受試者保護的基本原則，在招募受試者時(shí)未有效地對研究對象進(jìn)行評估，甚至造成部分患者在沒(méi)有明顯獲益的情況下承受不必要的風(fēng)險。因此，如果非注冊臨床試驗數據用于支持產(chǎn)品的注冊審評，應首先確認臨床試驗的研究對象和入排標準符合藥品注冊相關(guān)法律法規和指導原則的要求。另一方面，受試者保護原則也要求試驗方案中針對可能出現的不良事件制定完善的風(fēng)險控制措施，并在受試者出現不良事件時(shí)能夠得到及時(shí)有效的處理。

2.2.3臨床試驗數據真實(shí)性

藥物臨床試驗結果是支持新藥上市最重要的依據，如果臨床試驗發(fā)起人或研究者希望將非注冊臨床試驗數據用于支持藥品注冊審評，必須對研究數據的真實(shí)性完全負責。與IND申請下的注冊臨床試驗不同，以第三類(lèi)醫療技術(shù)開(kāi)展的非注冊臨床試驗無(wú)須經(jīng)過(guò)藥品審評部門(mén)的許可即可開(kāi)展，在試驗過(guò)程中也無(wú)須向藥品監管部門(mén)報告研究進(jìn)展情況和不良事件信息。藥品監管部門(mén)往往只有在臨床試驗結束后，發(fā)起人或研究者向藥品審評部門(mén)提出將試驗數據用于產(chǎn)品的注冊審評時(shí)，才獲得與非注冊臨床試驗有關(guān)的數據和信息，往往不能及時(shí)了解試驗方案內容（如受試人群、入排標準、研究終點(diǎn)、統計假設、風(fēng)險控制方案等）以及在臨床試驗中出現的不良事件及其處理過(guò)程。因此，非注冊臨床試驗數據的真實(shí)性核查就尤為重要，只有確認試驗樣品制備、研究者和研究機構、試驗方案、倫理審查和知情同意過(guò)程、受試者入組篩查和診斷治療、不良反應報告和處理、試驗數據的匯總和統計分析等完全真實(shí)的前提下，非注冊臨床試驗數據才有用于藥品注冊審評的價(jià)值。

通過(guò)臨床試驗數據核查將有助于確認非注冊臨床試驗的資料和數據是否真實(shí)。與注冊臨床試驗的數據核查相比，細胞治療產(chǎn)品非注冊臨床試驗的數據核查可能更加復雜，除了食藥監總局發(fā)布的《藥物臨床試驗數據現場(chǎng)核查要點(diǎn)》^[6]所涵蓋的核查內容外，可能還需要對臨床試驗方案、試驗藥物制備過(guò)程的真實(shí)可靠性等進(jìn)行核查。

2.3臨床試驗信息的完整性和數據質(zhì)量

2.3.1臨床試驗信息的完整性

臨床試驗作為一種試驗數據的生產(chǎn)過(guò)程，同樣適用“質(zhì)量源于控制”的理念^[7]，一項完整的藥物臨床試驗包括試驗方案設計、倫理審查、方案實(shí)施以及試驗數據的總結分析等過(guò)程。當非注冊臨床試驗數據用于注冊審評時(shí)，除了臨床試驗數據外，試驗方案設計是否合理、倫理審查是否規范、試驗實(shí)施過(guò)程是否嚴格按照方案進(jìn)行、試驗數據的保存記錄和統計分析是否真實(shí)準確等都是非臨床試驗數據用于藥品注冊審評的影響因素。例如，在復發(fā)難治的晚期腫瘤患者中進(jìn)行的臨床試驗，如果招募了早期腫瘤或未經(jīng)過(guò)其它治療的患者，由于這些患者對治療的反應或不良反應的耐受程度往往好于目標治療人群，可能導致試驗藥物的安全性或有效性結果優(yōu)于實(shí)際的目標人群，從而影響對試驗結果的分析判斷。對于細胞治療產(chǎn)品來(lái)說(shuō)，由于原材料的個(gè)體差異較大，試驗藥物的生產(chǎn)過(guò)程和檢驗對臨床試驗結果的影響遠大于傳統的化學(xué)或生物大分子藥物。因此，除了臨床試驗結果的總結報告外，完整的臨床試驗信息還包括臨床試驗方案的設計、臨床試驗的研究者和機構信息、倫理審查和知情同意過(guò)程、試驗藥物的生產(chǎn)和檢驗記錄、受試者篩查和診斷治療過(guò)程、不良事件的報告和處理記錄等內容。

以第三類(lèi)醫療技術(shù)形式開(kāi)展的非臨床試驗數據用于藥品注冊審評時(shí)，考慮到藥品監管部門(mén)早期對這類(lèi)臨床試驗的了解信息有限，注冊申請人在試驗數據總結報告的基礎上，提供完整的臨床試驗信息將有助于審評部門(mén)對非注冊臨床試驗數據的分析并增強這類(lèi)數據用于藥品注冊審評的說(shuō)服力。

2.3.2數據質(zhì)量

臨床試驗數據質(zhì)量是評價(jià)臨床試驗結果的基礎，主要體現在數據的完整性、準確性、及時(shí)性和可追溯性等方面[8]。2012年5月，國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心發(fā)布了《臨床試驗數據管理工作技術(shù)指南》[9]，為規范藥物臨床試驗的數據管理提出了指導性意見(jiàn)。當非注冊臨床試驗的研究數據用于注冊審評時(shí)，其試驗數據的質(zhì)量管理應符合GCP的相關(guān)規定，臨床試驗的所有紙質(zhì)或電子資料均應被妥善地記錄、處理和保存,并確保能正確用于臨床試驗的報告、解釋和核對。

用于注冊審評的非注冊藥物臨床實(shí)驗數據應滿(mǎn)足高質(zhì)量臨床研究數據對真實(shí)性、準確性、完整性和可靠性的要求。申報數據必須真實(shí)地建立在臨床原始數據的基礎上，原始數據應當及時(shí)準確地錄入病例報告表（CRF）中，CRF表應當完整地記錄臨床試驗中采集的信息，一方面，CRF表中信息采集的內容應當全面，包括①受試者的人口統計學(xué)信息，如出生日期、身高、體重、性別等；②受試者用藥前后的生命體征，如體溫、血壓、心率、呼吸頻率等；③病史和診斷情況，如既往史、現病史、既往用藥史、過(guò)敏史及疾病診斷等；④療效指標，包括主要和次要療效指標或與評價(jià)療效相關(guān)的指標；⑤實(shí)驗室檢查，包括用藥前后的實(shí)驗室檢查、影像學(xué)、心電圖及其它檢查及臨床意義判斷；⑥合并用藥情況；⑦不良事件，包括不良事件的描述、關(guān)聯(lián)性評價(jià)、臨床處理和轉歸等；⑧試驗藥物的制備和回輸情況，如采血量、放行質(zhì)量檢查數據、回輸細胞數等；⑨時(shí)間和日期，包括入組日期、采血日期、回輸日期、訪(fǎng)視日期等；⑩完成情況，如受試者篩選情況、終止或退出試驗原因等[10]。另一方面，所有入組受試者的信息都應記錄在CRF表中，不能因為受試者中止或退出試驗而遺漏其信息。

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結語(yǔ)

近年來(lái)，我國細胞和基因治療技術(shù)發(fā)展迅速，臨床試驗的數量和規模呈爆發(fā)式增加，很多研究機構通過(guò)臨床試驗積累了大量的人體研究數據。很長(cháng)一段時(shí)間內，我國對于細胞和基因治療產(chǎn)品存在兩種不同監管路徑，一種是按照藥品申報，在IND申請下開(kāi)展規范的注冊臨床試驗；另一種是以第三類(lèi)醫療技術(shù)的形式開(kāi)展臨床試驗，無(wú)須向藥品監管部門(mén)提交IND申請。隨著(zhù)國內外監管部門(mén)認識的不斷深入，細胞和基因治療產(chǎn)品按照藥品管理的相關(guān)要求，在GMP條件下進(jìn)行生產(chǎn)并開(kāi)展符合GCP要求的注冊臨床試驗，成為世界主要國家的主流監管模式。由于我國目前絕大多數細胞和基因治療產(chǎn)品的臨床試驗是以第三類(lèi)醫療技術(shù)形式開(kāi)展的非注冊臨床試驗，沒(méi)有向藥品監管部門(mén)提交過(guò)IND申請，因此，如何在申報IND時(shí)充分利用現有的臨床研究數據，是臨床試驗監管部門(mén)和制藥企業(yè)共同思考的問(wèn)題。

細胞和基因治療產(chǎn)品的非注冊臨床試驗數據用于注冊審評時(shí)，一方面需要滿(mǎn)足注冊臨床試驗相關(guān)的監管和技術(shù)要求，另一方面，由于細胞和基因治療產(chǎn)品的生產(chǎn)和臨床應用與傳統化藥或生物大分子藥物有顯著(zhù)差異，其生物學(xué)特點(diǎn)對臨床試驗的數據提出了更多要求?？傮w上，非注冊臨床試驗數據用于注冊審評時(shí)，應考慮以下三方面的問(wèn)題：藥學(xué)一致性、臨床試驗合規性和數據管理，藥學(xué)一致性是非臨床試驗數據用于注冊審評的基本前提，臨床試驗的合規性和高質(zhì)量的數據管理是藥品監管部門(mén)接受非注冊試驗數據的必要條件。不管通過(guò)何種途徑開(kāi)展細胞和基因治療產(chǎn)品的臨床試驗，只要其試驗數據用于藥品的申報注冊，都應滿(mǎn)足對藥品注冊臨床試驗的一般要求并考慮產(chǎn)品特性對臨床試驗的影響，從而促進(jìn)我國細胞和基因治療產(chǎn)業(yè)的健康發(fā)展并保障廣大患者用藥的安全有效。

以上為現階段我們對細胞治療類(lèi)產(chǎn)品非注冊臨床試驗擬用于藥品注冊的一些考慮，歡迎各界提出寶貴意見(jiàn)。

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