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最近幾天微信群中經(jīng)?？吹竭@樣的微信，即我國現常用的生物治療方法CIK細胞治療是國外已經(jīng)證實(shí)無(wú)用且淘汰的方法，是謀財而不害命的治療方法。對這樣東西本不想理會(huì )，謠言終會(huì )自生自滅的。無(wú)奈,最近有兩個(gè)朋友打電話(huà)咨詢(xún)我實(shí)際情況到底如何?我只好花一些時(shí)間追蹤一下國際上關(guān)于CIK細胞療效的文章，寫(xiě)一篇小微信，供朋友圈中的醫生朋友分享。

　　1、國際著(zhù)名雜志柳葉刀上的一篇文章(Lancet.2000,356:802)。該文章由日本人發(fā)表，隨機臨床試驗證明肝癌術(shù)后應用CIK細胞治療的患者術(shù)后復發(fā)率降低18%，5年復發(fā)率降低16%。

　　2、臨床癌癥雜志(ClinCancerRes.2012,18:1751)發(fā)表的天津市腫瘤醫院應用CIK細胞治療晚期腎癌的結果，單純應用IL-2聯(lián)合干擾素的中位生存時(shí)間為19個(gè)月，而聯(lián)合應用CIK細胞后中位生存期達到了46個(gè)月，這應該是目前已報道的最好的晚期腎癌治療結果了。

　　3、臨床癌癥雜志(ClinCancerRes.2014)報道了中山大學(xué)腫瘤醫院應用CIK細胞治療可使三陰乳腺癌的三年復發(fā)率和中位生存率明顯提高。

　　4、癌癥免疫與治療雜志(Cancerimmuneimmunotherapy.2014,63:939)發(fā)表了韓國人的一個(gè)研究結果，單獨應用CIK細胞治療應用化療后進(jìn)展的晚期胰腺癌患者，中位生存期6個(gè)月。

　　以上都是亞洲的研究結果，歐美有沒(méi)有結果呢?以下2篇是歐美的小樣本結果:

　　1、美國斯坦福大學(xué)發(fā)表的一篇文章(BiolBloodMarrowTransplant.2005,11:181)，盡管應用CIK細胞治療的只有9個(gè)病人，但他們都是經(jīng)過(guò)自體造血干細胞移植治療后復發(fā)難治的淋巴瘤病人，效果是2例PR,2例SD超過(guò)18個(gè)月，效果應該相當不錯。

　　2、歐美還有一些其它的小樣本臨床試驗，結果似乎都不錯，盡管歐美的臨床試驗都缺乏大樣本的隨機臨床試驗。我不能查到一篇報道CIK細胞治療無(wú)效的文獻。不知道有人號稱(chēng)的歐美已證實(shí)CIK細胞治療腫瘤無(wú)效的文獻出自何處!那么到底有沒(méi)有臨床試驗結果顯示CIK細胞治療無(wú)明確療效的文獻呢?還真查到一篇，是山東省腫瘤醫院發(fā)表的(Joirnalofimmunotherapy.2014,37:250)。在這個(gè)小樣本實(shí)驗中，27例肺癌患者化療后單獨應用特羅凱治療，另外27例應用特羅凱聯(lián)合DC-CIK細胞治療。兩組的PFS是3.98對5.02個(gè)月(P=0.002)，中位OS是9.9對10.5個(gè)月(P=0.29)。似乎是加用DC-CIK細胞效果不明確。

　　從以上的文獻追蹤中，CIK細胞治療腫瘤的療效基本是明確的，僅僅缺乏了一個(gè)多中心隨機臨床試驗。但我們應該明白，自體CIK細胞治療是一個(gè)技術(shù)，不是一個(gè)藥物，要想完成一個(gè)多中心臨床試驗是多么困難!若因為此，就說(shuō)CIK細胞治療是無(wú)效的，你的觀(guān)點(diǎn)能站著(zhù)腳嗎?或者僅僅因為歐美國家開(kāi)展的少或不開(kāi)展，就認為它是不好的或是無(wú)效的，這恐怕就更不對了。在我們醫療界，我們何苦事事都拿歐美人為瞻呢?畢竟東西方在人種、文化及制度上都有很大的差異。如胃癌的D2根治術(shù)，日韓中做的最多，歐美基本不做，你能說(shuō)這個(gè)術(shù)式不好嗎?實(shí)際情況是現在越來(lái)越多的證據表明，D2根治術(shù)是現階段胃癌最好的手術(shù)方式。腫瘤介入治療術(shù)在中日韓開(kāi)展的很多，歐美開(kāi)展的很少，你就能說(shuō)介入微創(chuàng )術(shù)是不好的治療方法嗎?中醫在歐美基本不用，能說(shuō)它無(wú)效嗎?

　　在我看到的那篇微信中還說(shuō)我國衛生部從沒(méi)有批準過(guò)國內任何一家醫院開(kāi)展免疫細胞治療，因此我國的生物免疫治療都是違法的。這是非?？尚Φ恼f(shuō)法。其實(shí)衛生部早在2009年就認識到了免疫細胞治療的復雜性和有效性，將它歸類(lèi)為第三類(lèi)醫療技術(shù)，并規定2009年10月31日為提交申報材料的最后遞交截至日期，以后只有獲得準入資格的醫療單位才能開(kāi)展該技術(shù)。但其中有一個(gè)問(wèn)題需要解決的是，在該文件出臺之前的很多年中，國內已有多家醫院開(kāi)展著(zhù)這類(lèi)治療，對于這種情況，衛生部文件中又給了補充說(shuō)明，對于以前已開(kāi)展了自體活性淋巴細胞治療的單位，且在規定的時(shí)間內遞交了第三類(lèi)醫療技術(shù)申請書(shū)，在衛生部驗收開(kāi)展之前可以進(jìn)行該技術(shù)。真不知道說(shuō)全國開(kāi)展生物治療的醫院都是違法的理論依據和政策依據出自何處?其實(shí)，正是CIK細胞治療的有效性，才讓它避免了遭遇像干細胞治療和全基因組測序技術(shù)那樣讓衛生部一刀切停掉的悲劇(其實(shí)干細胞治療和基因檢測并不是沒(méi)有療效，僅僅因為是它們療效的不穩定性和國內應用的混亂，衛生部就毫不猶豫地下文件將它們全部停掉了。當然，這兩個(gè)技術(shù)都是發(fā)展極快的高精尖技術(shù)，衛生部最近還計劃將它們有序放開(kāi))。如果CIK細胞治療真的像所說(shuō)的那樣是沒(méi)有任何療效，衛生部不會(huì )對它單獨手下留情的，早就下文把它禁止掉了。

　　當然，我國目前應用的CIK細胞治療是存在許多問(wèn)題的。首先，CIK細胞的療效不像免疫治療的新貴CAR-T細胞及抗PD-1單抗的療效那么好，但CIK細胞亦有它自身的優(yōu)點(diǎn)和現階段存在的合理性。更為嚴重的是，我國CIK細胞的應用存在著(zhù)嚴重的良莠不齊的現象，確實(shí)有一些醫院和公司片面夸大療效，甚至給病人輸不合格的細胞騙病人的錢(qián)財，這對整個(gè)業(yè)界的影響都是極壞的，國內絕大部分真正搞腫瘤生物免疫治療的人對此都是痛心疾首的，他們都期望衛生部們早點(diǎn)啟動(dòng)三類(lèi)醫療技術(shù)準入行動(dòng)并進(jìn)行監管。但是，話(huà)又說(shuō)回來(lái)，僅僅因為少數人的不規范就說(shuō)國內搞免疫治療的都是騙人的，這合理嗎?手術(shù)、放療及化療是目前腫瘤治療的常規手段，就有極個(gè)別的醫生為了私利給患者做不該做的手術(shù)，應用不該放化療的放化療，你能說(shuō)所有的治療腫瘤的醫生都是騙子嘛?

　　腫瘤的生物免疫治療最近發(fā)展很快，大家都認識到了它對腫瘤的強大治療效果。但免疫治療的成功不是一撮而就的，它包含了世界包括中國多少腫瘤免疫學(xué)人艱辛的追求。大家好好回顧一下，5年前中國包括世界的腫瘤科醫生有多少相信腫瘤的免疫治療是有效的，提起腫瘤免疫治療都是嗤之以鼻。如今，腫瘤免疫治療在世界上得到了公認，你又說(shuō)中國的免疫治療是無(wú)效的，是騙人的，這思維正常嗎?其實(shí)，以哲學(xué)的觀(guān)點(diǎn)來(lái)分析，這種思維是可以理解的。腫瘤的生物免疫治療畢竟是一個(gè)新事物，我們看新事物的眼光總是充滿(mǎn)懷疑的。但是，目前生物治療這個(gè)新生事物已經(jīng)發(fā)展壯大并成熟了，我們要做的就應該是適應新生事物的發(fā)展，花點(diǎn)時(shí)間和精力，將基礎免疫學(xué)搞懂吃透，將生物治療合理地應用到腫瘤的綜合治療中。生物治療發(fā)展到今天，不可避免地要成為腫瘤的主流治療，如果你現在仍以吹毛求疵的眼光看待它，不相信它，不利用它，估計會(huì )落伍的。這樣的例子很多，15年前當腔鏡技術(shù)穩步發(fā)展時(shí)，很多醫生對它不屑一顧，結果現在是越來(lái)越多的醫生得改行到腔鏡術(shù)中。20年我在讀研究生時(shí)，很多心外科醫生說(shuō)到冠脈介入支架術(shù)都是惡語(yǔ)相向的，今天的結果是很多心血管介入手術(shù)替代了開(kāi)刀手術(shù)。

　　在攻擊CIK細胞治療的博文中，還提到CIK細胞不能識別腫瘤細胞，輸的再多也沒(méi)用，理論上的治療就不成立。這真是只知其一，不知其二。從CIK細胞活化的機制上來(lái)將講，它確實(shí)很難在體內對腫瘤細胞有直接的識別和殺傷作用，但是成熟的處于終末分化狀態(tài)的T淋巴細胞是CIK細胞的主要效應細胞，它們是很容易進(jìn)入腫瘤組織中去的，這是經(jīng)過(guò)很多試驗證實(shí)的。因此，從腫瘤微環(huán)境及腫瘤編輯免疫再平衡的角度來(lái)看，就比較容易理解CIK細胞的治療機制了。

　　大家都知道免疫治療的兩個(gè)重要藥物，抗PD-1及抗CTLA4單抗，大家也都知道這兩個(gè)藥是免疫檢測點(diǎn)阻斷劑，即所謂的負負得正。其實(shí)很多人還是不知道這兩個(gè)藥的詳細作用機制還是有所不同的。如果我問(wèn)一下，為什么同樣是免疫檢測點(diǎn)阻斷劑，抗CTLA4單抗負作用大而療效低，而抗PD-1單抗負作用小而療效高?估計很多人回答不了這個(gè)問(wèn)題。其實(shí)你從免疫應答的過(guò)程和腫瘤免疫微環(huán)境來(lái)理解，就很容易了。CTLA4是機體免疫應答的過(guò)程中T淋巴細胞早期表達的免疫抑制分子，而PD-1是晚期表達的分子，所以阻斷CTLA4的治療自身免疫病就發(fā)生率高，副作用大，而PD-1相反。那么為什么抗PD-1療效高呢?從腫瘤免疫微環(huán)境來(lái)理解。在腫瘤微環(huán)境中，部分腫瘤細胞逃避T淋巴細胞的攻擊依賴(lài)的是PD-1信號途徑，而不是依賴(lài)的CTLA4的途經(jīng)，所以抗PD-1抗體的療效就很好了。如果腫瘤細胞不是通過(guò)這條途經(jīng)來(lái)對抗T細胞攻擊，用PD-1單抗也不會(huì )有效。

　　從以上的分析中我們可以看出，抗CTLA4單抗的主要作用是保持體內已活化的T淋巴細胞保持持續增值，而這些淋巴細胞對腫瘤細胞的直接識別殺傷作用也是比較低的，但是這些增值活化的T淋巴細胞可以進(jìn)入到腫瘤微環(huán)境中，發(fā)揮免疫調節作用。這也就是為什么抗PD-1單抗和CTLA4單抗聯(lián)用療效明顯增加的原因。其實(shí)，CIK細胞的作用機制和抗CTLA4單抗的作用有異曲同工之處?？笴TLA4是通過(guò)阻斷活化淋巴細胞凋亡的途經(jīng)持續增值T淋巴細胞，而CIK細胞是通過(guò)刺激T細胞上的CD3分子大量活化靜止的T淋巴細胞。因此，理論上講，CIK細胞與抗PD-1單抗聯(lián)用療效會(huì )提高，而CIK細胞的毒副作用要遠小于抗CTLA4單抗。

　　就腫瘤免疫治療的發(fā)展來(lái)說(shuō)，將來(lái)一定是聯(lián)合治療優(yōu)于單一治療。雖然CIK細胞是具有靶向性差療效低的缺點(diǎn)，將來(lái)也必會(huì )被其它更好的細胞治療技術(shù)替代;然而，就目前惡性腫瘤的治療現狀來(lái)看，短短的5到8年內還難以將它完全淘汰掉。我們應該理性地面對它，即不能片面夸大它的療效，也不能一錘子砸死，徹底否認它的作用。