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 病人家屬：

專(zhuān)家：

有條件的情況下，免疫療法不應該留到最后，早用更好！

免疫治療毫無(wú)疑問(wèn)是一場(chǎng)革命，和手術(shù)、放化療以及靶向藥不同的是，免疫治療被認為是目前唯一有希望可以攻克癌癥的療法。不論是抗PD藥物還是CAR-T細胞治療藥物，都展現出了遠超之前療法的患者獲益，給很多晚期患者帶來(lái)了希望。

但是目前（出于安全性和審批的進(jìn)程），免疫療法依舊是放在最后才會(huì )使用的治療方式。中國國內大多數臨床試驗招募的患者也是手術(shù)、放化療、靶向藥以及其他治療方式無(wú)效（在N線(xiàn)治療之后）才會(huì )選擇使用免疫治療。

長(cháng)此以往，患者和家屬經(jīng)常會(huì )提出這樣的疑問(wèn)：免疫治療應該早用，還是應該作為最后的救命稻草？

這個(gè)問(wèn)題，以前不好回答，但隨著(zhù)跟蹤患者時(shí)間越來(lái)越長(cháng)，數據越來(lái)越多，答案已經(jīng)很清楚了，那就是：

“有條件的情況下，免疫療法不應該留到最后，早用更好！” 

理由如下：

免疫治療原理決定：越早越好

和靶向療法或化療相比，免疫療法有著(zhù)本質(zhì)區別。它不是直接針對癌細胞，而是調動(dòng)體內能識別腫瘤的免疫細胞，靠它們來(lái)殺滅和控制癌癥。

免疫療法還有個(gè)特點(diǎn)，就是拖尾效應，也就是說(shuō)起效后患者可以長(cháng)期存活，把癌癥變成慢性病。更神奇的是，患者甚至不需要終身使用藥物，很多患者用一段時(shí)間后，即使停藥也不會(huì )復發(fā)，這點(diǎn)和靶向藥物截然不同。

之所以這樣，是因為免疫系統還有另一個(gè)特點(diǎn)：記憶能力。在清除癌細胞的同時(shí)，一部分免疫細胞會(huì )對這些壞家伙產(chǎn)生記憶，這對殺滅殘余癌細胞，防止復發(fā)，實(shí)現長(cháng)期生存非常重要。

因此，不管是短期殺滅癌細胞，還是長(cháng)期控制腫瘤復發(fā)，免疫藥物起效的必要條件，都是健康的免疫系統。

什么時(shí)候免疫系統最健康呢？

當然是越早越健康。

很多抗癌治療手段，尤其是大劑量化療，對免疫系統是有抑制作用的，屬于殺敵一千，自損八百。很多患者的免疫細胞到治療后期狀態(tài)已經(jīng)很差，難以再被免疫藥物激活，效果自然不好。

大數據顯示先用免疫治療患者獲益更多

2017年，JAMA ONC曾經(jīng)發(fā)過(guò)一篇經(jīng)典文章，通過(guò)對非小細胞肺癌的25個(gè)臨床試驗，2萬(wàn)多名患者的大數據分析，發(fā)現參與免疫療法和靶向療法的患者，生存曲線(xiàn)非常不同。 

參與臨床試驗的患者，很多都會(huì )“交叉用藥”，也就是說(shuō)對本組藥物耐藥后，就會(huì )嘗試另一個(gè)組的藥物，比如分到化療組的患者失敗后，可能也會(huì )用試驗的靶向藥。這主要是出于對患者的保護，讓分到對照組的患者也可能用上新藥。

在上圖靶向治療部分——

試驗組（藍色）：先用靶向藥，失敗后再用其它藥；

對照組（橘色）：先用其它藥，失敗后再用靶向藥。

從圖上看出，靶向治療的兩組生存曲線(xiàn)很像，這說(shuō)明靶向藥先用還是后用，對生存期的影響差不多。

但免疫藥物就完全不同了。

大家可以看出，免疫治療的試驗組（先用免疫藥，失敗后再用其它藥），總存活期顯著(zhù)高于對照組（先用其它藥，失敗后再用免疫藥），患者整體死亡風(fēng)險降低了30%以上。

這證明了，免疫藥和靶向藥很不一樣，先用還是后用效果是有差距的。早用免疫藥存活期會(huì )更好。

在最新一期的JCO雜志上，對于Merkel細胞癌（MCC）患者而言，使用Pembrolizumab（PD-1藥物）作為一線(xiàn)治療同化療的一線(xiàn)數據進(jìn)行對比，發(fā)現抗PD治療可以使患者獲得更好地疾病控制，同時(shí)安全性也更高。

患者身體狀態(tài)越好，免疫治療效果越好

很多臨床試驗都發(fā)現，身體好的患者使用免疫藥物效果更好。比如，2016年，在世界肺癌大會(huì )上公布的O藥臨床試驗（代號CheckMate153）結果顯示，PS 0或PS 1的患者，從免疫療法獲益比PS 2的患者好得多。

一般而言，越往后期患者身體狀態(tài)越差，尤其是使用了化療等藥物的情況下。3線(xiàn)治療的患者，通常狀態(tài)比1線(xiàn)或2線(xiàn)治療差不少。

這些數據也都支持早用免疫藥物，不要等到最后，身體差到不行再想起死回生。

更何況，有些患者到最后根本沒(méi)有機會(huì )嘗試別的藥物了。這對進(jìn)展迅速的癌癥類(lèi)型尤其重要。比如統計顯示，中國患者中75%的中晚期肺鱗癌會(huì )接受正規1線(xiàn)治療，但只有28%患者能用到2線(xiàn)治療，而有機會(huì )接受三線(xiàn)治療的則不到5%。

總而言之，無(wú)論理論還是臨床試驗數據，都支持更早地使用免疫藥物。中國人勤儉節約，把好東西留到最后的習慣性思維，不一定是正確選擇。

鏈接——免疫治療

【一】什么是免疫治療

在我們人體中很多正常的細胞都會(huì )有突變的可能，即變成癌細胞的可能。但是我們大多數人是不會(huì )產(chǎn)生癌細胞，是因為我們每個(gè)人健全的免疫系統對腫瘤的監控非常有力，能及時(shí)發(fā)現病變的癌細胞，并及時(shí)將它們清除。

但是，有些人免疫系統天生有一些缺陷，使得免疫力相對較低，這時(shí)候狡猾的腫瘤細胞就會(huì )趁機鉆過(guò)免疫系統的漏洞，并且隨著(zhù)時(shí)間的延長(cháng)逐步發(fā)展壯大。

當這些腫瘤細胞長(cháng)成較大的腫瘤組織時(shí)會(huì )產(chǎn)生一些對免疫系統很強的抑制性物質(zhì)，如腫瘤標志物等，這些物質(zhì)則會(huì )造成免疫力的進(jìn)一步降低，讓腫瘤繼續發(fā)展壯大起來(lái)。

腫瘤一旦形成，患者的免疫力即抗腫瘤的能力下降，而免疫治療就是幫助患者把自身免疫漏洞想辦法給堵上，這樣就可以對腫瘤形成阻擋，這就是免疫治療的基本理念。

【二】免疫治療的方法有哪些？

1、細胞因子藥物

細胞因子就是免疫細胞活化以后產(chǎn)生的一些有效的成分。這些成分能夠在免疫系統中起到活化免疫細胞的作用，例如我們在臨床上用的白細胞介素-2 、γ-干擾素還有胸腺肽都屬于這一類(lèi)物質(zhì)——通過(guò)制藥的工藝純化制造出成品給腫瘤患者使用。

但是這些細胞因子類(lèi)藥物半衰期都非常短，所以到目前為止這些藥物并沒(méi)有形成治療腫瘤的主力軍。

2、抗體藥物

第二類(lèi)免疫治療的方法就是抗體藥物。治療腫瘤的抗體藥物有很多種如治療B細胞淋巴瘤的美羅華，治療結腸癌的貝伐單抗……它們是通過(guò)識別腫瘤上相對特異標志，進(jìn)而激活免疫系統中的殺傷性細胞或者補體把腫瘤直接消滅。這是絕大多數抗體藥物治療腫瘤的原理。

近期最熱門(mén)的抗腫瘤明星藥PD-1抗體也屬于抗體藥物。PD-1的抗體和其他抗體藥物作用機理完全不一樣。

狡猾的腫瘤君會(huì )通過(guò)產(chǎn)生一些抑制性物質(zhì)來(lái)麻痹免疫系統，甚至有一些腫瘤還會(huì )有特殊武器，它的細胞膜上有一種能夠抵抗免疫細胞的分子叫PDL-1，腫瘤會(huì )通過(guò)PDL-1逐步誘導殺傷性細胞表達叫PD-1的分子，兩者一旦結合就啟動(dòng)免疫細胞的自殺機制，讓其失去了對腫瘤的攻擊力。這就好比汽車(chē)上的剎車(chē)，簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)就是腫瘤細胞用PDL-1踩PD-1的剎車(chē)。

因此，科學(xué)家發(fā)明的PD-1的抗體結合到免疫細胞的PD-1抗體上，就相當于給剎車(chē)松綁了，這時(shí)殺傷性淋巴細胞就會(huì )重新獲得對腫瘤的殺傷力，這是PD-1在治療腫瘤的機理上是一個(gè)大的不同。

大多數的免疫治療臨床上的副作用還是比較小的，但是PD-1相對特殊，因為它是將PD-1抗體注射到人體激活的帶有PD-1的殺傷性免疫細胞，對于它的可控性就會(huì )相對弱一些。

所以PD-1治療一旦有效，那么患者體內的免疫系統被激活后就會(huì )釋放大量的細胞因子，這個(gè)時(shí)候就會(huì )產(chǎn)生“細胞因子風(fēng)暴”，所謂細胞因子風(fēng)暴，其實(shí)就是一種猛烈的免疫反應或者說(shuō)是炎癥反應。

免疫系統過(guò)度激活，免疫細胞跑去與癌細胞激烈交火，細胞因子就是免疫細胞發(fā)射的子彈之一，本來(lái)控制在一定范圍內，恰好把癌細胞殺滅，又不傷及平民。

但是如果戰斗太劇烈了，火光沖天，流彈橫飛，就有可能把平民的房子燒了，把無(wú)辜的難民打死了，甚至傷及自己的友軍。這就是細胞因子風(fēng)暴，這里面最重要的細胞因子就是白介素6、白介素8、白介素10以及白介素1以及干擾素α等。

所以說(shuō)在PD-1的使用過(guò)程中，我們要想辦法來(lái)控制這種免疫激活引起的“細胞因子風(fēng)暴”。當然，接受PD-1抑制劑治療的病友發(fā)生細胞因子風(fēng)暴，還是比較少見(jiàn)的。

3、細胞治療

免疫治療第三類(lèi)就是細胞治療。在我們人體當中有很多種抗腫瘤的細胞成分，現在臨床上免疫細胞治療技術(shù)歷經(jīng)了三十幾年的發(fā)展，發(fā)明了很多免疫細胞治療技術(shù)，像早期的LAK細胞（淋巴因子激活的殺傷細胞），TIL細胞（腫瘤浸潤性淋巴細胞），以及之前國內比較盛行的CIK細胞（細胞因子誘導的殺傷性細胞）。

除了CIK細胞治療，還有DC細胞治療、NKT細胞治療，這些治療方法大同小異，都是通過(guò)把患者或健康人血液中有效的淋巴細胞分離出來(lái)，再通過(guò)不同的營(yíng)養物質(zhì)讓其有效抗腫瘤成分不斷的發(fā)展壯大到一定的數量后，將它收集回輸給患者，所以又叫免疫細胞過(guò)繼回輸。

近兩年還有一個(gè)非常熱門(mén)的細胞治療的方法叫CAR-T技術(shù)，簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)它就是一個(gè)人工制造的殺傷性細胞。我們知道細胞殺傷的時(shí)候，它要能夠找到腫瘤的靶標，但在人體的免疫系統當中能夠精確識別腫瘤的這種靶細胞還是非常少的，所以科學(xué)家就考慮能不能給這些殺傷細胞裝上一雙眼睛、裝上一根天線(xiàn)讓它更準確識別腫瘤細胞，這樣提高了殺傷的準確性和效率都。

于是，科學(xué)家們把能夠識別B細胞的抗體或者是TCR基因的蛋白裝到殺傷性細胞上來(lái)治療難治型的淋巴瘤，并且通過(guò)臨床試驗大獲成功，所以CAR-T技術(shù)目前成為細胞治療的一個(gè)很重要的分支。

 總之，免疫療法就是利用人體自身的免疫系統對付腫瘤。但目前，對于中晚期或難治性腫瘤來(lái)說(shuō)，生存期仍是一個(gè)難以突破的瓶頸，免疫治療盡管很多尚在研發(fā)階段，但無(wú)疑給腫瘤患者開(kāi)辟了一條新的道路。