NK細胞的三重武功：自身受體、ADCC、CAR-NK
癌癥免疫治療風(fēng)頭正勁：免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-1/CTLA-4聯(lián)合治療PD-L1高表達晚期肺癌患者，產(chǎn)生90%應答；CAR-T細胞免疫治療也在幾個(gè)末期血癌臨床中產(chǎn)生80%以上應答，為晚期腫瘤治療帶來(lái)了福音。
現有方法主要是針對T細胞，只代表了免疫系統的一半--適應性免疫。癌癥免疫療法還在不斷擴展。如何動(dòng)員另一半固有免疫系統的能力？也是時(shí)下熱門(mén)的話(huà)題。今天我們來(lái)聊一聊固有免疫的重要成員--NK細胞。
Dranoff, G. Nature Reviews Cancer （2004）
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NK細胞可識別正常細胞和腫瘤細胞
有兩類(lèi)腫瘤細胞會(huì )激活NK細胞的殺傷作用，一種是丟失了MHC I受體的，這類(lèi)細胞可以逃脫T細胞的殺傷，但因為丟掉了NK細胞抑制信號而成為了NK細胞消滅的目標。
另一種是激活性配體表達上調的腫瘤細胞，會(huì )結合更多激活性受體而讓激活信號大增，克服抑制信號，NK細胞開(kāi)啟對腫瘤細胞的殺傷。
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NK細胞是個(gè)多面手
醫學(xué)上，NK細胞在對抗癌癥的第一道防線(xiàn)中扮演關(guān)鍵角色。NK細胞有兩方面抗癌作用，一是上述的對腫瘤細胞的直接殺傷，通過(guò)釋放后穿孔素和顆粒酶或通過(guò)死亡受體殺死腫瘤細胞；二是它通過(guò)分泌細胞因子和趨化因子扮演免疫系統的調節細胞角色，激活T細胞等的殺傷作用。
這些特點(diǎn)使NK細胞能在腫瘤免疫治療中大有可為。目前用于腫瘤免疫治療的NK細胞策略有：
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體外活化的自體或異體NK細胞治療； -
聯(lián)合NK細胞和單抗藥（如免疫檢查點(diǎn)抑制劑）來(lái)誘導抗體特異的細胞毒性； -
構建CAR-NK細胞免疫療法。
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部分藥企對NK細胞的布局和投資
圍繞NK細胞的多面手特性，會(huì )涌現出越來(lái)越多的治療策略，而NK細胞領(lǐng)域的基礎研究也為治療應用提供了越來(lái)越多的手段。
比如，以前NK細胞的體外增殖效率很低，而在最近，UCF科學(xué)家的用納米顆粒處理NK細胞，提升到兩周擴增10000倍，俄亥俄的全美兒童醫院已批準了該方案用于臨床試驗。
近幾年，醫藥巨頭們對于NK細胞相關(guān)的癌癥療法的投資和布局也日漸增多：
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2011年，Innate Pharma以4.4億美元將KIR單抗后期臨床授權給BMS。 -
2015年4月，又是Innate Pharma,以12.7億美元將CD94/NKG2A單抗權益轉讓給阿斯利康。 -
2015年7月，開(kāi)發(fā)CAR-NK的NantKwest在Nasdaq上市，11名員工，市值27億美元！ -
2016年1月，還是Innate Pharma,4.5億美元接受Sanofi共同開(kāi)發(fā)靶向NK細胞治療腫瘤的雙特異性抗體，其N(xiāo)K細胞側的靶點(diǎn)是NKp46。 -
2019年6月24日，NantKwest宣布其PD-L1 t-haNK新藥臨床試驗申請（IND）已經(jīng)獲得FDA批準，這是在晚期或轉移性實(shí)體瘤中的首次人體臨床試驗。 -
2019年8月13日，NKMax America，宣布啟動(dòng)SNK01-US01的I期臨床試驗，SNK是一種離體擴增的自體的NK細胞療法，用于難治性癌癥治療。 -
2019年2月，Fate Therapeutics宣布FDA批準NK細胞療法FT516的IND申請，初步研究將評估其用于治療某些晚期血癌的安全性和耐受性。9月，宣布美國FDA批準了其在研療法FT596的研究性新藥(IND)申請。FT596，是該公司首個(gè)現成的CAR-NK細胞免疫療法。 -
2019年9月5日，Nkarta Therapeutics完成了由Samsara BioCapital領(lǐng)投的1.14億美元B輪融資。支持Nkarta的兩個(gè)臨床試驗項目，即靶向NKG2D的同種異體NK細胞治療（NKX101），用于血液惡性腫瘤或實(shí)體腫瘤患者；以及其針對B細胞惡性腫瘤CD19的CAR-NK項目的IND授權和臨床試驗。 -
2019年9月，Innate Pharma以“ IPHA”為股票代碼在納斯達克上市，發(fā)行價(jià)為1億美元。該筆資金將用于推進(jìn)臨床前研究，兩款血液癌和實(shí)體瘤藥物的臨床試驗以及莫納珠單抗的進(jìn)一步測試。 -
2019年11月5日，武田（Takeda）制藥和MD安德森癌癥中心宣布了一項協(xié)議，以開(kāi)發(fā)臍帶血衍生的、用IL-15“武裝”的CAR NK細胞療法，用于治療B細胞惡性腫瘤和其他癌癥。
參考文獻：
1.Shevtsov, M. & Multhoff, G. Immunological and Translational Aspects of NK Cell-Based Antitumor Immunotherapies. Front. Immunol. 7, （2016）
2.Morvan, M. G. & Lanier, L. L. NK cells and cancer: you can teach innate cells new tricks. Nat. Rev. Cancer 16, 7-19 （2016）
3.Dranoff, G. Cytokines in cancer pathogenesis and cancer therapy. Nat. Rev. Cancer 4, 11-22 （2004）
