免疫王炸組合！NK細胞聯(lián)合PD-1治療讓非小細胞肺癌生存期翻倍
近兩年，針對免疫逃逸的多種肺癌免疫療法研發(fā)進(jìn)展迅速，其中免疫檢查點(diǎn)抑制劑無(wú)疑是最成功的免疫療法之一，已經(jīng)改變了肺癌的治療前景。目前全球獲批上市的9款PD-1/L1，將晚期肺癌不到5%的五年生存率提高到31.9%，翻了整整6倍，讓不少患者乃至醫生為之振奮。免疫療法也逐漸成為治療晚期非小細胞肺癌的“特效”藥物。
但不盡人意的是，PD-1僅對20%~30%的患者起效，并且產(chǎn)生的中度至嚴重副作用高達30%，如何讓更多的患者能夠獲益于免疫治療，如何進(jìn)一步提升免疫治療的有效率是腫瘤學(xué)家們現在和未來(lái)積極探索的方向。
免疫王炸組合！
NK細胞聯(lián)合PD-1治療讓非小細胞肺癌生存期翻倍
最近研究發(fā)現，人體內存在的自然殺傷（NK）細胞也會(huì )表達PD-1，并且與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的抗腫瘤反應相關(guān)。那么，將PD-1和NK細胞聯(lián)合起來(lái)治療效果會(huì )不會(huì )更好？
這一想法在近兩年公布的臨床數據中不斷得到證實(shí)！NK聯(lián)合PD-1或將成為晚期肺癌治療的免疫王炸組合！
01
國內首個(gè)NK細胞聯(lián)合PD-1治療非小細胞肺癌數據出爐！
2020年5月，這個(gè)設想由國內的研究團隊率先實(shí)錘，證實(shí)PD-1（派姆單抗,K藥）加同種異體NK細胞在先前接受過(guò)治療的晚期NSCLC患者中安全有效。并發(fā)表在國際頂級期刊《The Journal of Clinical Investigation》上。
研究最終招募109例PD-L1高表達非小細胞肺癌患者，隨機分為A組（55例）接受NK細胞聯(lián)合PD-1（派姆單抗）、B組（54例）僅接受派姆單抗。實(shí)驗結果：這項研究的結果非常振奮人心，輸注擴增的NK細胞后，患者的NK細胞數量顯著(zhù)增加，抗癌效果倍增。
01客觀(guān)緩解率翻倍
A組的總客觀(guān)緩解率（ORR）為36.5%，明顯優(yōu)于B組的18.5%。
02腫瘤標記物明顯下降
與B組的派姆單抗治療方案相比，A組的聯(lián)合治療方案治療后血液循環(huán)腫瘤細胞（CTC）明顯減少（圖D） 。CTC的減少反映了NK細胞能夠通過(guò)靶向血液中的腫瘤細胞清除體內殘余的腫瘤細胞，來(lái)防止癌癥的復發(fā)轉移，這對于所有的腫瘤患者都是意義重大的。
03總生存期顯著(zhù)延長(cháng)
在數據截止時(shí)，A組患者的平均總生存（OS）為15.5個(gè)月（圖A），比B組患者更長(cháng)。在所分析的所有亞組中均一致觀(guān)察到A組患者接受聯(lián)合治療的益處（圖B）。
在PD-L1 ≥50％的患者中，A組患者的中位OS為17.0個(gè)月，比B組患者的中位OS更長(cháng)（圖C）。此外，接受多療程NK細胞輸注的患者的中位OS明顯長(cháng)于僅接受單療程NK細胞輸注的患者（圖D）
04無(wú)進(jìn)展生存期顯著(zhù)延長(cháng)
A組患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為6.5個(gè)月（圖A），優(yōu)于B組患者。在所分析的所有亞組中，都始終觀(guān)察到A組患者接受聯(lián)合治療的益處（圖B）。PD-L1 TPS為50％或更高的A組患者的中位PFS為7.0個(gè)月，比相應的B組患者更長(cháng)（圖C）。
此外，在整個(gè)試驗過(guò)程中，治療耐受性良好。研究者先前的試驗證實(shí)NK細胞輸注沒(méi)有嚴重的副作用，因此不良反應應歸于派姆單抗所致，但不良事件均可控，對癥治療后所有癥狀均緩解。
02
無(wú)進(jìn)展生存期翻倍！新型NK細胞療法ANK01大顯身手
SNK01療法是美國NKGen公司基于自然殺手（NK）細胞開(kāi)發(fā)的免疫療法。這種新型的自體NK細胞療法，具有更強的抗癌效果，已發(fā)現對幾類(lèi)肺癌細胞系具有殺傷作用。
2020年ASCO大會(huì )上，自體自然殺傷（NK）細胞療法SNK01，與PD-1抑制劑帕博利珠單抗（pembrolizumab，英文商品名為Keytruda）聯(lián)用，治療非小細胞肺癌（NSCLC）的1/2a期臨床試驗公布了振奮人心的最新數據。結果顯示，與帕博利珠單抗單藥相比，組合療法治療的患者無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）顯著(zhù)延長(cháng)！
這項研究納入了20例IV期非小細胞肺癌（PD-L1 +，EGFR-，ALK-），這些患者接受了一線(xiàn)鉑類(lèi)治療并失敗了，隨機分配至兩組：A組接受PD-1（派姆單抗）+SNK01治療（每六周2 x 10?或4 x 10?個(gè)細胞）B組患者僅接受派姆單抗，在21天周期的第1天注射。
NK細胞免疫療法使用從患者血液中提取的高純度NK細胞，擴增并激活后回輸患者體內。目的是改善免疫系統功能，消除受感染或異常細胞，防止疾病復發(fā)（圖片來(lái)源：NKGen公司官網(wǎng)）結果顯示：
?聯(lián)合治療組的總體緩解率（ORR）為44％，與Keytruda單獨治療的0%相比，明顯更高；并且接受最高劑量的NK細胞治療的患者的ORR可以達到50％；
?中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）：聯(lián)合治療組為8個(gè)月，單藥治療組僅為1.6個(gè)月；
?中位總生存期（mOS）：聯(lián)合治療組尚未達到，單藥組為6個(gè)月。
?與單獨使用Keytruda的25％3-5級毒性相比，用聯(lián)合治療的患者沒(méi)有與治療相關(guān)的毒性，并且總體生活質(zhì)量更好。
總結：雖然這只是一項小型研究，但這些初步結果已經(jīng)表明，與單獨使用基于Pembrolizumab的鉑類(lèi)治療失敗的IV期NSCLC患者相比，Pembrolizumab聯(lián)合NK細胞治療非常安全，甚至可以降低PD-1相關(guān)的毒性，同時(shí)增加總體腫瘤反應！我們期待更大規模的試驗數據來(lái)證實(shí)這些免疫療法全新的嘗試是否能給病友們帶來(lái)更大生存獲益！
好消息是，目前美國食品藥品監督管理局（FDA）已批準SNK01療法聯(lián)合曲妥珠單抗（Herceptin）或西妥昔單抗（Erbitux）聯(lián)合用于治療SNK01的晚期/轉移性HER2或EGFR表達的實(shí)體腫瘤的臨床實(shí)驗申請，已啟動(dòng)1 / 2a期開(kāi)放標簽，多中心試驗（研究編號SNK01-102），來(lái)評估NK細胞與曲妥珠單抗或西妥昔單抗聯(lián)合使用的安全性和抗腫瘤活性。讓我們共同期待。
每個(gè)人體內都有抗癌能力強大的NK細胞！
NK細胞是抵抗感染，癌癥和自身免疫性疾病的第一道防線(xiàn)。NK細胞通過(guò)將有毒物質(zhì)穿孔素和顆粒酶釋放到癌細胞導致癌細胞的死亡。
與其他抗癌免疫細胞相比，如細胞毒性T細胞或樹(shù)突狀細胞，NK細胞殺滅腫瘤和病毒感染細胞的作用更強，更快，更有效。因為它的激活不依賴(lài)于腫瘤細胞表面抗原，也不需要像T細胞一樣，要經(jīng)過(guò)免疫系統的抗原辨識反應才確定“攻擊”目標。NK細胞游弋在全身血管行使免疫監視功能，它能在第一時(shí)間發(fā)現并啟動(dòng)免疫防御功能，迅速殺死病變、癌變的細胞，因此被醫學(xué)界公認為抗癌第一道防線(xiàn)。
而對于癌癥患者來(lái)說(shuō)，一方面，腫瘤的生長(cháng)阻礙了NK細胞在骨髓內的分化、成熟；另一方面，因為癌細胞的侵害，身體中殘存的NK細胞戰斗力極弱，普遍存在免疫功能低下、不能有效識別、殺滅癌細胞的情況。所以，增強癌癥患者體內NK細胞的數量和殺傷能力有助于提高治療效果。
經(jīng)過(guò)幾十年的臨床研究，世界上已經(jīng)實(shí)現了既增強了NK細胞活性，又成功增加了NK細胞的數量，完成了NK細胞回輸體內對抗癌細胞必備的兩項基本要求。目前，無(wú)論是中國、日本還是美國，NK細胞培養技術(shù)都已經(jīng)非常成熟，正在進(jìn)行廣泛的臨床研究，詳情可以咨詢(xún)全球腫瘤醫生醫生網(wǎng)醫學(xué)部關(guān)于NK細胞的更多研究信息。我們堅信，將會(huì )有越來(lái)越多的細胞免疫技術(shù)和藥物聯(lián)合使用的試驗不斷涌現，只要不放棄任何一點(diǎn)希望，攻克癌癥指日可待！
NK細胞療法適合哪些肺癌患者？
截至目前為止，全球沒(méi)有任何NK細胞療法獲批用于非小細胞肺癌的臨床治療。癌癥治療從來(lái)都不是一種療法就能大功告成的，需要多種治療手段的聯(lián)合治療，手術(shù)、放療和化療的三大中流砥柱地位無(wú)人能撼動(dòng)，但是這三大傳統療法并未帶來(lái)所有癌癥的治愈希望！因此，靶向藥、免疫治療和細胞治療接連問(wèn)世，來(lái)彌補傳統療法的不足。
腫瘤免疫環(huán)境的復雜性和多樣性對免疫治療有重要的影響。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD-1）、細胞治療聯(lián)合傳統的治療手段已經(jīng)展現了良好的治療前景。通過(guò)修復腫瘤患者的免疫功能、提高其抗腫瘤能力將代表腫瘤治療的發(fā)展方向。癌癥免疫治療、細胞免疫治療的地位不容忽視。
全球腫瘤醫生網(wǎng)醫學(xué)部提醒大家，包括NK細胞在內的各類(lèi)細胞免疫療法（DC,CTL等）對于晚期癌癥患者腫瘤的縮小效果不明顯，針對晚期癌癥的患者起到的效果是保持生活品質(zhì)的同時(shí)有延長(cháng)壽命；而最適合接受細胞免疫療法的其實(shí)是剛手術(shù)完，作為術(shù)后的輔助治療法抑制復發(fā)，維持治療效果的早期中期癌癥患者；目前的研究顯示與化療、靶向藥、PD1抑制劑等其它療法聯(lián)合治療，效果會(huì )更佳。
所以最好的癌癥治療就是綜合治療。腫瘤的治療一定是依托于權威醫院及權威專(zhuān)家的正規治療，在采取常規治療手段（手術(shù)、放療、化療）治療后，根據自身的經(jīng)濟情況，輔助細胞免疫治療技術(shù)等綜合療法，達到鞏固治療，預防復發(fā)，提高生活治療，延長(cháng)生存期的目的。希望大家都能在合理的治療下獲得更大的生存獲益。
