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作為一種價(jià)值的免疫細胞，NK細胞也逐漸受到關(guān)注，在國際上有眾多的臨床研究進(jìn)展。NK細胞具有廣譜的抗腫瘤作用。目前，基于NK細胞的腫瘤免疫療法逐漸被挖掘出來(lái)。今天我們就來(lái)聊一聊究竟NK細胞療法和CAR-NK細胞療法。

自然殺傷細胞（Natural killer cell，NK細胞 )，是除 T細胞、B細胞之外的第三大類(lèi)淋巴細胞，不僅與抗腫瘤、抗病毒感染和免疫調節有關(guān)，甚至參與超敏反應和自身免疫性疾病的發(fā)生[圖1]。

圖1 NK細胞與其他免疫細胞（Nat. Rev. Cancer）

NK細胞來(lái)源于骨髓造血干細胞，屬于先天免疫系統的核心細胞，約占血液中所有免疫細胞數量的15%；主要分布于外周血、肝臟和脾臟。在人體內NK細胞主要特征為CD3?CD56+淋巴細胞群。

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NK細胞的發(fā)育和分類(lèi)

NK細胞在機體內由CD34+造血祖細胞（HPC）發(fā)育而來(lái)，是一個(gè)連續的過(guò)程，共同淋巴細胞祖細胞（CLPs）逐漸下調CD34，上調CD56，促使NK細胞分化與成熟[圖2]。

圖2 NK細胞的發(fā)育（Cell）

NK細胞主要存在于淋巴結、骨髓、外周血、肺、脾臟、肝臟等器官內；CD56的表達可以分兩個(gè)NK細胞亞群，CD56dim和CD56bright，其中CD56- NK細胞具有抗腫瘤細胞毒性，并且兩個(gè)亞群都能夠產(chǎn)生細胞因子。[圖3]。

圖3 NK細胞及亞群在體內的分布（Cell）

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NK細胞的生物學(xué)功能

圖4 NK細胞的功能（Cell）

作為人體抗擊癌癥的第一道防線(xiàn)，NK細胞大多數具有抗腫瘤細胞毒性。NK細胞在防線(xiàn)中的作用主要包括：

§ NK細胞分泌穿孔素、顆粒酶、顆粒溶素等具有細胞毒性的溶解性顆粒，誘導靶細胞凋亡。

§ NK細胞表達TNF超家族成員結合相應受體誘導靶細胞凋亡，例如FAS結合FAS配體，腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導受體（TRAIL）結合TRAIL受體（TRAILR）。

§ NK細胞分泌大量細胞因子（如IFN-γ、TNF-α、TNF-β、IL-10），生長(cháng)因子（如GM-CSF）和趨化因子（如CCL3、CCL4、CCL5、XCL1），招募巨噬細胞、DC細胞、T細胞等友軍協(xié)同抗戰。

§ 表達Fc受體（CD16），介導ADCC效應。

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基于NK細胞的五大治療策略

作為抗癌的第一道防線(xiàn)，NK細胞已經(jīng)成為免疫治療臨床試驗中重要的一環(huán)，NK細胞最早發(fā)現于上世紀七十年代。近年來(lái)，基于NK細胞的治療策略也顯現巨大的臨床轉化潛力。

圖5 基于NK細胞的治療策略

根據設計思路的不同，基于NK細胞的治療策略分為激活殺傷活化受體和阻斷殺傷抑制受體兩條路徑，細分為五種策略。

§ 細胞因子：IL-2和IL-15，可提高機體內NK細胞活性，但潛在的惡化免疫反應是一個(gè)安全問(wèn)題。

§ 活化的NK細胞：將健康捐贈者的NK細胞在體外以IL-2和IL-15刺激后，再輸住到癌癥患者的血液中。

§ 基因工程化NK細胞：CAR-NK細胞轉基因表達抗B細胞惡性腫瘤的抗CD19或抗CD20受體，IL-2和IL-15增強NK細胞存活，或NKG2D提高腫瘤識別和溶解等不同治療策略均正在臨床試驗進(jìn)行中。

§ 單克隆抗體：針對腫瘤相關(guān)抗原的治療性抗體，如分別識別CD20和EGF受體的利妥昔單抗或西妥昔單抗，可通過(guò)NK細胞誘導ADCC。針對抑制分子的抗體，如識別NKG2A的單抗，可增強NK細胞的反應。調控NK細胞檢查點(diǎn)的大分子藥物亦正在開(kāi)發(fā)中。

§ NK細胞銜接器：靶向腫瘤抗原（如CD19、CD20或EGFR）、NKp46和CD16的多功能抗體將腫瘤細胞和NK細胞結合在一起，從而觸發(fā)毒殺腫瘤細胞機制和促進(jìn)NK細胞分泌細胞因子。

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NK細胞療法細胞免疫療法中，目前只有CAR-T細胞療法較為成熟，FDA已經(jīng)批準了七款，而NK細胞療法還屬于研究試驗階段。盡管?chē)鴥韧舛荚诜e極的開(kāi)展研究，但目前不論是中國還是美國，NK細胞療法仍然處于臨床研究階段，均未正式獲批上市進(jìn)入臨床應用。按照規定，臨床試驗申辦機構不應收取費用。
與其他免疫細胞類(lèi)似，NK細胞療法的技術(shù)流程包括三部分：種子細胞、擴增制備、臨床使用。

圖6 NK細胞療法技術(shù)流程（Cytotherapy）

NK細胞療法被廣泛用于各種癌癥的治療，包括：血液系統腫瘤、神經(jīng)母細胞瘤、卵巢腫瘤、橫紋肌肉瘤、乳腺癌、胃癌等等，在這些研究中，都取得了不錯的治療效果。

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CAR-NK細胞療法

目前，正在開(kāi)發(fā)的NK細胞治療產(chǎn)品主要有兩類(lèi)：一類(lèi)是NK細胞治療產(chǎn)品，另一類(lèi)是CAR-NK產(chǎn)品。就像CAR-T細胞療法，CAR-NK細胞同樣是給NK細胞加裝了對應的癌細胞靶向的嵌合抗原受體（CAR），幫助NK細胞更精準的找到腫瘤細胞。相比之下，CAR-NK療法在腫瘤治療領(lǐng)域表現了更好的潛力，已有多家藥企的CAR-NK管線(xiàn)進(jìn)入臨床試驗階段。

圖7 CAR-NK細胞的來(lái)源及技術(shù)路徑（EBioMedicine）

CAR-NK細胞產(chǎn)品具有以下幾個(gè)潛在優(yōu)勢：

安全性：CAR-NK細胞免疫治療更好。

有效性：CAR-NK細胞仍具有天然的抗腫瘤細胞的毒性，除了以CAR-依賴(lài)的方式殺死腫瘤靶細胞外，CAR-NK細胞還可以通過(guò)非CAR-依賴(lài)的方式消滅癌細胞。 

通用型：具有成為“通用型”產(chǎn)品的潛力。

根據ClinicalTrials.gov網(wǎng)站公示信息，目前已有許多CAR-NK產(chǎn)品的臨床試驗正在開(kāi)展中，大部分處于I/II期臨床試驗階段。靶點(diǎn)多數是常見(jiàn)的惡性血液癌癥靶點(diǎn)（如CD19、CD20、BCMA、CD33）等。還有一些CAR-NK產(chǎn)品靶向的是實(shí)體腫瘤相關(guān)抗原（如間皮素、ROBO1、NKG2D）等。CAR-NK細胞在腫瘤中的作用正在被廣泛研究。目前已經(jīng)進(jìn)入臨床研究階段的代表企業(yè)和CAR-NK管線(xiàn)梳理[表1]。

表1 主要臨床在研的CAR-NK產(chǎn)品（數據來(lái)源：康橙投資）

注：統計日期截至美國時(shí)間2022年3月22日；其中Takeda為跨國大藥企，此處未統計其市值。GBM：多形性膠質(zhì)母細胞瘤；AML：急性髓系白血??；MM：多發(fā)性骨髓瘤；MDS：骨髓增生異常綜合癥；BCL：B細胞淋巴瘤；CLL：慢性淋巴細胞白血??；ALL：急性淋巴細胞白血??；NSCLC：非小細胞肺癌；BCMA：B細胞成熟抗原。

2021年，NMPA先后批準兩款CAR-T療法上市，極大鼓舞了國內細胞治療企業(yè)。多家企業(yè)產(chǎn)品進(jìn)入IIT臨床研究階段，其中國健呈諾的CAR-NK產(chǎn)品已獲得IND批件，另有多家主要從事CAR-T療法開(kāi)發(fā)的公司（如科濟生物、恒潤達生、博生吉等）也有CAR-NK管線(xiàn)的布局。加科思藥業(yè)通過(guò)投資Hebecell，百濟神州通過(guò)與Shoreline Biosciences達成戰略合作也都快速實(shí)現在該領(lǐng)域的布局。[表2]

國內CAR-NK企業(yè)融資進(jìn)展（數據來(lái)源：?jiǎn)⑿艑? 康橙投資）

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結束語(yǔ)

NK 細胞具有獨特的抗腫瘤效應，不受MHC限制的細胞毒性、產(chǎn)生細胞因子和免疫記憶等功能，使其成為先天性和適應性免疫反應系統中的關(guān)鍵角色。

總的來(lái)說(shuō)，基于目前報道的臨床數據的安全性和有效性，NK細胞療法的前景可以說(shuō)是一片光明。但是，和所有的細胞療法產(chǎn)品一樣，NK細胞療法也面臨著(zhù)生產(chǎn)和監管的挑戰。CAR-NK 細胞療法是一個(gè)很有前途的臨床研究領(lǐng)域。相信在不久的將來(lái)，我們能夠迎來(lái)第一個(gè)上市的NK細胞療法。至于到底是哪一類(lèi)NK細胞，哪一家公司能夠搶占頭角，我們拭目以待！