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NK細胞療法作為細胞療法的一個(gè)分支，近年來(lái)凝聚了越來(lái)越高的熱度，不少企業(yè)開(kāi)始入局NK細胞療法賽道，尤其是CAR-NK細胞療法。


▲ 在研NK細胞療法分布
       截至目前，已有一大批NK細胞療法進(jìn)入臨床階段，并在腫瘤治療中顯示出巨大的潛力，已成為腫瘤免疫治療的下一波浪潮。
       根據在clinicaltrials.gov搜索關(guān)鍵詞“NK”顯示共有2032項與NK相關(guān)的臨床試驗信息。

01血液腫瘤

       全球NK/CAR-NK細胞療法的適應癥以血液系統惡性腫瘤居多，其適應癥非常多樣化，在多發(fā)性骨髓瘤（MM）、急性髓系白血?。ˋML）、彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、濾泡性淋巴瘤（FL）、急性淋巴細胞白血?。ˋLL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）、慢性淋巴細胞白血?。–LL）等領(lǐng)域均有涵蓋，但目前主要集中在A(yíng)ML、MM兩大適應癥領(lǐng)域。
       AML是NK細胞療法研究最多的血液腫瘤適應癥之一，目前針對這一適應癥已有產(chǎn)品進(jìn)入臨床。CYNK-001是Celularity在研的一種冷凍保存、未經(jīng)基因編輯修飾的同種異體NK細胞療法。

02實(shí)體腫瘤

       在實(shí)體瘤治療應用領(lǐng)域，其臨床進(jìn)度總體上相較于血液腫瘤相對緩慢，僅有少部分產(chǎn)品進(jìn)入臨床階段，適應癥涵蓋胃癌、轉移抵抗性前列腺癌（mCRPC）、卵巢癌、腎細胞癌、乳腺癌、肝癌、非小細胞肺癌等。WU-NK-101是Wugen在研的一款同種異體記憶NK細胞療法，具有獨特的、更強效的抗腫瘤活性和細胞因子誘導的記憶樣（CIML）表型，與傳統的自然殺傷細胞（cNK）相比，具有更好的活化、代謝靈活性和細胞毒性。根據公布的最新臨床前數據顯示，TRACK-NK細胞在體外模型中產(chǎn)生了對淋巴瘤和NSCLC的連續殺傷；當與腫瘤抗原導向的單抗聯(lián)用時(shí)，能夠有效增強NK細胞的連續殺傷能力并讓不敏感NK細胞系在體外轉化為敏感細胞系；TRACK-NK細胞能夠有效地“循環(huán)”表達CD16，并且其連續殺傷能力可在細胞靜息或冷凍保存后迅速恢復表達。另外，有大量研究表明，NK細胞在腦轉移、腦膜瘤中起重要作用，這為研發(fā)基于NK細胞腦腫瘤療法的基礎。

       目前，已有多項針對腦腫瘤的NK/CAR-NK療法正在進(jìn)行臨床前實(shí)驗，在針對髓母細胞瘤、小兒膠質(zhì)瘤以及復發(fā)或難治的神經(jīng)母細胞瘤的體外試驗中都證實(shí)了對腫瘤細胞的殺傷能力，這些臨床前項目驗證的項目非常廣闊。2023年2月，發(fā)表在Nature子刊上的一篇論文中，對近年來(lái)針對成人/兒童腦瘤的NK細胞療法的臨床試驗以及數據進(jìn)行了報道總結，根據現有的臨床數據展示了不俗的療效和安全性，前景可期。

03神經(jīng)系統疾病

       2022年11月，NKGen Biotech宣布與帕金森基金會(huì )合作，共同研究其新型自體NK細胞療法SNK01來(lái)治療晚期帕金森?。≒D）。帕金森的發(fā)病原因是中樞神經(jīng)系統和周?chē)窠?jīng)系統中α-突觸核蛋白錯誤折疊和異常積聚。
       此前，一篇名為“NK cells clear α-synuclein and the depletion of NK cells exacerbates synuclein pathology in a mouse model of α-synucleinopathy”的文章在Proceedings of the National Academy of Sciences上發(fā)表。研究表明，NK細胞可以幫助清除α-突觸核蛋白，減少自體活性T細胞產(chǎn)生的炎癥并清除受損的神經(jīng)元，對調節、抑制腦組織炎癥和異常蛋白質(zhì)聚集至關(guān)重要。
       SNK01是NKGen Biotech的第一個(gè)細胞治療候選藥物，已在多個(gè)治療領(lǐng)域進(jìn)行臨床試驗，包括實(shí)體瘤與神經(jīng)退行性疾病。該公司預計將在2023年將公司的帕金森治療方法推進(jìn)臨床。此外，一項評估SNK01作為單一藥物治療輕度認知障礙（MCI）或阿爾茨海默病的安全性、耐受性和初步療效的1期臨床正在進(jìn)行中，目前尚未公布試驗數據。

       此外，早在2020年BMS就曾與專(zhuān)注于NK療法的Dragonfly Therapeutics達成一項研究合作，支付了5500萬(wàn)美元的首付款獲得對Dragonfly在研管線(xiàn)的選擇權。這項合作將NK療法的適應癥拓展到了神經(jīng)領(lǐng)域，來(lái)探索NK細胞用于治療包括多發(fā)性硬化癥和神經(jīng)炎的潛力。

04感染性疾病

       NK細胞在機體抵御多種感染性疾病上發(fā)揮重要作用，能夠識別并且殺死被病毒感染的細胞，是抗病毒的天然武器。近年來(lái)基于NK免疫細胞的免疫療法正被探索用于治療傳染病，包括病毒感染。

       目前已經(jīng)有數據表明，NK細胞對產(chǎn)生免疫逃逸的病毒有效，包括甲型流感病毒、乙肝病毒、艾滋病毒、丙肝病毒以及新冠病毒等。NK細胞可以發(fā)揮免疫介導作用，調節機體的免疫狀態(tài)和免疫功能，增強免疫系統對病毒的免疫反應，同時(shí)這種細胞可以通過(guò)自然殺傷來(lái)控制病毒的感染，通過(guò)ADCC來(lái)殺傷感染的靶細胞，達到清除病毒的目的。
       中國科學(xué)院微生物所的方敏研究實(shí)驗室曾報道NK細胞有助于129品系小鼠的甲型流感病毒（IAV）感染的清除。同時(shí)，已有NK細胞被應用于新冠肺炎病毒的治療。美國FDA曾在2020年批準同種異體現貨型NK細胞療法CYNK-001治療COVID-19。

       在今年1月，在Science Translational Medicine雜志上發(fā)表的一項題為“Natural Killer cells for antiviral therapy”的文章中，研究人員討論了NK細胞對不同病毒反應的證據，闡述了正在進(jìn)行的臨床工作，以及用NK細胞產(chǎn)品對于多種感染性疾病，包括HIV病毒、流感病毒、巨細胞病毒，以及新冠病毒的治療的臨床研究現狀。

05抗衰老

       NK作為先天性免疫細胞，能夠直接有效清除病變、衰老細胞，此外還可以活化吞噬細胞，增強清理能力。早在2016年Natuer上曾經(jīng)發(fā)布過(guò)一篇美國梅奧診所分子生物學(xué)家Baker的文章，該文章報道了以NK細胞為主的免疫細胞清除衰老細胞可使動(dòng)物壽命延長(cháng)20%-30%，同時(shí)能夠延遲腫瘤形成，保持組織和器官功能。

       2022年3月，SENS研究基金會(huì )在Cells上發(fā)表了一篇題為“Aging of the Immune System: Focus on Natural Killer Cells Phenotype and Functions”的綜述，揭示了改善NK細胞衰老在治療與衰老相關(guān)疾病和延緩生物衰老過(guò)程中的重要作用。研究顯示，衰老會(huì )導致NK細胞的數量、表型和功能的一系列變化，隨著(zhù)衰老發(fā)生，CD56bright NK細胞百分比顯著(zhù)降低，CD56dim NK細胞顯著(zhù)增加，總體上NK細胞的數量增加，但其細胞毒性和功能反而有所下降，有研究表明，對K562癌細胞的細胞毒性隨衰老發(fā)生而降低。目前，可以通過(guò)干預一些繼發(fā)性衰老的驅動(dòng)因素來(lái)改善NK細胞功能。
         2022年9月，上海長(cháng)征醫院輸血科、上海交通大學(xué)免疫學(xué)研究所等單位聯(lián)合在《Frontiers in Immunology》上發(fā)表了一篇名為“Characterization of age-related immune features after autologous NK cell infusion: Protocol for an open-label and randomized controlled trial”的研究結果表明，自體NK細胞能夠顯著(zhù)改善T細胞衰老和耗竭。

結語(yǔ)
       NK細胞憑借自身的特點(diǎn)還有可能被應用在治療心血管疾病、自身免疫性疾病等領(lǐng)域，而更多的應用以及如何發(fā)揮NK的價(jià)值還有待研發(fā)人員繼續探索?？梢钥吹较噍^于CAR-T細胞療法而言，NK細胞療法的適應癥更為廣闊。目前，其在血液瘤及實(shí)體瘤的治療中已經(jīng)展現出了不凡的實(shí)力，而隨著(zhù)研究的深入和試驗的開(kāi)展，基因編輯技術(shù)、iPSC技術(shù)等前沿技術(shù)將會(huì )與NK細胞結合。未來(lái)，NK細胞有望在多種領(lǐng)域中展現其潛力，為患者帶來(lái)更多治療選擇。